再创丨基因编辑为治疗先天性早衰症带来新的

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“这项研究的成果令人惊叹！”

—GuangpingGao,UniversityofMassachusetts研究员

作者：JocelynKaiser

《科学》期刊专职作家

翻译：孟凡康帝国理工学院博士在读

在下面的视频中，我们可以看到有一只7个月大的老鼠驼着背，灰头土脸，几乎不能动弹。而其他的老鼠，在11个月的时候，有光亮的皮毛，在视频中跑来跑去。这个视频背后的最新研究重新燃起了治疗先天性早衰症儿童的希望。先天性早衰症一种罕见且致命的遗传性疾病，会导致患病儿童会在早期呈现衰老的症状。

来自Broad研究所的DavidLiu团队年1月6日在《自然》杂志上发表研究，利用碱基编辑工具纠正了早衰症关联的致病基因突变，改善了患有早衰症的小鼠生存情况。接受治疗的小鼠存活时间大约天，是未经治疗小鼠的两倍多。

虽然研究人员还在试图优化这种新的治疗手段，但一些科学家希望加快这个进程，采取行动将现有的治疗手段在儿童中进行测试。加州大学伯克利分校研究员FyodorUrnov说："这项研究在小鼠中的实际效果极大的超出了所有人的预期。获得进一步的研究数据是将该疗法应用于临床实验的当务之急。"

据估计，世界上约有人患有Hutchinson-Gilford早衰综合症，这是由于一种称为LaminA的基因发生了单碱基突变，从而破坏了LaminAmRNA的正常剪接过程。由此产生的异常蛋白，称为"Progerin(早衰素)"。这种异常蛋白会破坏核膜，并对许多组织中的细胞产生毒性。蹒跚学步的孩子很快就会出现生长发育迟缓、身体脂肪减少、关节僵硬、皮肤起皱、骨质疏松和动脉硬化等症状。早衰症患者平均在14岁左右死于心脏病发作或中风。

研究人员此前曾使用CRISPR-Cas9技术破坏早衰小鼠体内LaminA突变基因的活性，但它们的健康状况只得到了一定程度的改善，而且该技术会导致LaminA完全失活，从而产生造成额外的风险。与Cas9不同，由DavidLiu团队开发的碱基编辑工具可以精准的修改目的基因的突变碱基。碱基编辑器已经在小鼠的肝脏、眼睛、耳朵、血液和大脑等组织进行了多次有效测试，所以DavidLiu团队转向尝试用碱基编辑工具治疗棘手的早衰症。该团队首先在两名早衰症患者的细胞中测试了碱基编辑工具的性能，结果表明它可以有效的纠正目的基因的突变，同时脱靶率较低。然后，他们将编码碱基编辑器的DNA包装在AAV腺病毒载体上，并将这些病毒注射到患有早衰症突变的年轻小鼠体内。

"结果远比我们想象的要好得多，"该研究的通讯作者之一FrancisCollins说到。当6个月后对小鼠进行检查时，小鼠的骨骼、骨骼肌、肝脏、心脏和主动脉中20%到60%的细胞都拥有了正常的LaminA基因。在几个组织中，Progerin水平下降，LaminA表达水平上升。尽管小鼠在接受治疗时已经2周大了(按人类的年龄计算大约5岁)，但几个月后，它们的主动脉几乎没有纤维组织生长或平滑肌细胞丧失功能的迹象。

但是值得警惕的是接受AAV治疗的部分小鼠最终患上了肝癌，这是因为高注射量的AAV病毒整合进基因组中导致的，而产生癌症的原因与碱基编辑工具无关。DavidLiu以及相关团队正在测试更高效的碱基编辑工具，从而降低AAV剂量，提高安全性。

该文章的作者之一，LeslieGordon，是布朗大学的一名医生，他的儿子死于早衰症，于是他与其他人共同创立了早老症研究基金会。他不想等待"下一次技术迭代"。他准备尽快制定计划并筹集资金，在儿童中测试这种治疗方法。Gordon说："我们将尽一切努力为孩子们带来希望。"

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