罕见病之8先天性肾上腺皮质增生CAH

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21-羟化酶缺乏症是最常见的先天性肾上腺皮质增生症（CAH）亚型之一，怀孕期间早发现，早干预可避免患病女胎的外生殖器两性畸形，无创性胎儿DNA分析可早期诊断胎儿是否为21羟化酶缺乏症患者。郑大一附院遗传与产前诊断中心目前已完成余例先天性肾上腺皮质增生基因诊断和产前诊断，并对基因诊断中遇到的假基因难题探索出一套快速准确的诊断流程。目前正在开展先天性肾上腺皮质增生症胎儿的早期诊断和宫内治疗研究。

先天性肾上腺皮质增生症(congenitaladrenalhyperplasia,CAH)为常染色体隐性遗传代谢病，由于类固醇激素合成过程中某种酶缺陷(如21-羟化酶、17a-羟化酶、11β-羟化酶、3β-羟类固醇脱氢酶等)导致肾上腺皮质功能减退而致病，21-羟化酶缺乏症为CAH最常见的病因，占所有CAH的90%～95%，发病率约为1/～1/00。

临床上21-羟化酶缺乏症可分为经典型(包括失盐型、单纯男性化型)与非经典型，其中失盐型占75%且危害最为严重。由于此类患儿21-羟化酶完全缺乏，导致女性患儿出生时即表现为不同程度的外生殖器畸形（男性化，性别模糊），男婴在青少年时期表现为假两性性早熟。此型患儿典型特征为：出生1-4周左右出现呕吐、腹泻、体重不增、脱水、皮肤色素沉着、难以纠正的低血钠、高血钾、代谢性酸中毒、甚至休克，如救助不及时，极易因肾上腺危象导致新生儿死亡。

21-羟化酶缺乏症致病基因位于人6号染色体短臂6p21.3，该区域由无活性的假基因（CYP21A1P）和有活性的真基因(CYP21A2)串联排列组成，真假基因之间有高度同源性。两基因相距30kb，各有10个外显子，9个内含子，外显子和内含子序列的同源性分别为98%和96%。由于真假基因序列的高度同源以及RCCX基序的串联重复，故在同源重组过程中容易出现因非等位基因重组或不等交换导致疾病发生。

本中心遇到多个因“CAH误诊导致新生儿死亡”而进行孕前或产前咨询的家系，由于已故患儿临床诊断不明，再生育时依然面临悲剧再次重演的困境，导致此类家系成员承受着巨大的心理压力。

案例1：“CAH误诊为新生儿慢性腹泻”——来自河南的夫妇因2次不良孕产史就诊，问诊得知，该夫妇曾生育2次，均为男婴，孩子出生后皮肤发黑，阴囊部色素沉着较为严重；两婴儿均于出生后30天左右出现吐奶、喂养困难、体重不增、腹泻，医院诊断为慢性腹泻，后因腹泻难以纠正而故。结合病史与其提供的相关临床资料，我们推测孩子疑似先天性肾上腺皮质增生，建议申请人夫妇做相关基因检测。基因检测结果显示：妻子携带CYP21A2基因c.-delGGinsC(p.ArgProfs)杂合变异，丈夫携带CYP21A2基因c.-delGAGACTAC(p.GlyValfs)杂合变异，由此我们推测两个已故的婴儿可能为21-羟化酶缺乏症患者。由于夫妻两人均为21-羟化酶缺乏症致病性变异携带者，再生育此类患儿风险较高，我们建议该夫妻下次妊娠时做产前诊断。最终，该夫妻分别于年9月和年8月来我中心做胎儿产前诊断，最终生育两健康婴儿。

案例2：“CAH误诊为单纯型女性男性化”——来自吉林的夫妇，曾有一女，表现为两性畸形（阴蒂肥大，外阴融合较为严重），因电解质紊乱于出生后20天左右夭折，病因不明。该夫医院推荐至我中心就诊，我们给夫妻二人做性发育异常相关基因高通量测序。结果显示，妻子携带CYP21A2基因IVS2-13A/CG杂合变异，丈夫携带CYP21A2基因c.delA(p.GluGlyfs)杂合变异。由于失盐型21-羟化酶缺乏症的一个典型特征是导致女婴表现为不同程度的外生殖器畸形，与该家系先证者情况较为吻合。结合该家系情况，夫妻两人再次生育此类患儿的概率为25%。该夫妻于今年1月份来我中心做胎儿羊水产前诊断，经检测胎儿仅为delA(p.GluGlyfs)杂合变异携带者，该家系继续妊娠，最终产下健康男婴。

1.药物治疗：治疗的主要目的是及时纠正水和电解质紊乱（失盐型），目前临床上主要采用氢化可的松治疗，补充糖皮质激素和盐皮质激素，抑制ACTH，减少雄激素产生，替代肾上腺皮质功能减退，维持电解质平衡。

2.手术治疗：严重的失盐型病人需要做双侧肾上腺全切术，术后终生激素替代治疗。对于有外生殖畸形的女性患者，可进行外阴整形手术。

我中心CAH基因诊断和产前诊断策略

1.基因诊断：足月儿或正常体重新生儿(≥g)的17-羟孕酮≥30nmol/L；早产儿或低体重儿(g)≥50nmol/L。如患儿未做新生儿筛查，但是临床症状符合先天性肾上腺皮质增生指症，可采集患儿及父母的外周血2ml，进行CAH基因诊断，费用为元。若先证者已故，父母需同时进行携带者筛查，费用为元。

2.产前诊断：产前诊断要求如下：①如已在本中心做过基因诊断，可直接在孕11-13+6周抽绒毛或孕17-30周抽羊水进行产前诊断，绒毛膜穿刺费用元，羊膜腔穿刺元，2周出具产前诊断报告；②未在本中心做过基因诊断，但先证者有外院基因检测报告，需携带外院结果并同时抽取先证者及父母外周血各2ml，进行CAH结果验证，费用为元，如验证结果与原结果一致也可行产前诊断。

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