大剂量131碘治疗Graves病后严重胆

大剂量碘治疗Graves病后严重胆汁淤积性黄疸一例并文献复习

作者：邓子杰刘丹严励刘生

来源：中华内分泌代谢杂志,,31(04)

Graves病是自身免疫性甲状腺疾病，可累及全身多个系统，包括心血管系统、神经系统、内分泌系统及消化系统。早在年，Habershon[1]首次报道了Graves病合并肝功能异常并死亡的病例。Biscoveanu等[2]研究表明，37%的Graves病患者至少存在1项肝功能指标的异常。我国有学者提出将Graves病累及肝脏，引起肝肿大、肝功能异常、甚至黄疸，统称为甲状腺功能亢进(甲亢)性肝损害[3]。但随后更多的报道是抗甲状腺药物如丙基硫氧嘧啶、甲硫咪唑及甲亢平引起中毒性肝损害及胆汁淤积性黄疸[4,5]；碘治疗Graves病引起严重的肝损害则少有报道。本文结合近年来国内外相关文献，对本院收治的1例大剂量碘治疗Graves病后发生严重胆汁淤积性黄疸并死亡患者的临床资料和诊治措施等方面进行分析，以提高对本病的认识及预防。

患者情况

患者女性，37岁，教师，因Graves病行第2次碘治疗后14d，咳嗽1周，发热、皮肤黄染3d于年12月10日入院。年5月患者在外院被诊断为Graves病。甲状腺静态显像示甲状腺弥漫性肿大(Ⅲ度)并摄取示踪剂功能增高，考虑弥漫性毒性甲状腺肿。甲状腺吸碘功能试验：3h94.5%，24h50%；甲状腺摄碘增高，峰值前移。因患者对甲硫咪唑及丙基硫氧嘧啶均过敏，故未行正规抗甲状腺药物治疗。年7月20日患者在外院接受碘(10.1mCi)治疗，治疗前甲状腺功能检查结果见表1。后患者高代谢症状未缓解，并渐出现气促、不能平卧等症状。甲状腺超声：甲状腺左叶上下径45mm，前后径26.1mm，左右径30.8mm；甲状腺右叶上下径45mm，前后径31.8mm，左右径31.4mm；峡部前后径12.9mm。于年11月23日再次接受碘(20mCi)治疗，治疗前后甲状腺及肝功能检查结果见表1和表2。年12月7日患者开始出现皮肤及巩膜黄染，伴腹痛腹泻、恶心纳差及大便次数增多，并出现发热、咳嗽、咳黄痰，双下肢浮肿，气促和夜间不能平卧较前加重。入院时查体：体温36.9℃，脉搏95次/min，血压/80mmHg(1mmHg＝0.kPa)，呼吸20次/min，体重44kg，身高cm。全身皮肤黄染、湿润，双侧大腿皮肤可见瘀点。双眼球突出，巩膜黄染。双侧颈静脉充盈。双侧甲状腺Ⅱ度肿大，质中，无压痛。左下肺可闻及湿啰音。心界向两侧扩大，心率95次/min，律齐，瓣膜区未闻及明显杂音。肝右肋下1cm可及，质软，无触痛。墨菲氏征阴性。肝颈回流征阳性。双下肢重度凹陷性水肿。实验室检查：白细胞5.92×/L，中性粒细胞78.3%。凝血酶原时间19.6s，部分活化凝血酶时间48.5s。肝功能及甲状腺功能变化见表1和表2。病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和溶血等相关实验室检查未见异常。腹部超声未见胆管扩张。诊断：(1)肝功能损害查因；(2)Graves病、甲亢、碘治疗后；Graves眼病；甲亢性心脏病、心功能Ⅲ级；(3)肺部感染。入院后予护肝、熊去氧胆酸利胆、维持水电解质平衡及营养支持等治疗，并予甲强龙80mg/d治疗，但患者胆红素呈进行性升高。入院后第16日出现全身多处瘀点瘀斑，转入重症监护室后2d因呼吸循环衰竭死亡。讨论Graves病相关肝损害的原因可能是多方面的，多数学者认为可能与下列因素有关：(1)甲状腺激素通过直接毒性作用可引起并加重肝功能损害[6,7]。Upadhyay等[8]通过小鼠动物实验证实了此机制可能是过量的甲状腺激素通过线粒体依赖途径诱导细胞凋亡引起；也有文献报道甲状腺激素可通过降低二磷酸尿苷葡萄糖醛酰基转移酶活性导致胆红素代谢缺陷引起肝功能损害[9]。(2)甲状腺激素水平高患者其基础代谢率增高，内脏组织氧耗量增加，但内脏血流并不增加而造成相对缺氧状态，尤其是肝小叶中央区域细胞供氧相对不足导致肝细胞缺氧、坏死[10]。(3)甲亢尤其是Graves病出现肝损害可以伴随着其他自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎等，通过自身免疫机制，同时引起甲状腺和肝脏损害[11]。邱明才[12]发现该类患者肝活检组织中存在部分抗体呈阳性反应，免疫荧光沉积在肝的微胆管壁上或肝窦的周围而影响肝细胞的功能。(4)甲亢性心脏病引起心力衰竭在临床上较常见，可以引起肝静脉淤血，甚至肝小叶中央坏死，导致肝脏损害，甚至肝硬化。若出现其他合并症如感染、休克等，也可加重肝损害[13]。沈莹等[14]提出Graves病相关肝损害诊断需具备以下4项：(1)甲亢诊断成立。(2)肝损害的症状、体征、肝功能检查异常：①谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高；②碱性磷酸酶升高；③谷氨酰转肽酶升高；④血清胆红素升高。(3)排除其他原因所致肝功能损害及肝肿大，如病毒性肝炎及抗甲状腺药物引起的肝损害等。另外，抗甲状腺药物如甲硫咪唑、丙基硫氧嘧啶及甲亢平也可能引起肝功能损害[4,5]。目前认为抗甲状腺药物性肝损害主要与机体的异质性反应有关，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应可能在其中起重要作用[10]。

碘是治疗Graves病的有效方法。碘口服后经消化道吸收，虽然经过肝脏，但未在肝脏长时间停留，亦未被肝细胞摄取，因而对肝脏细胞产生的辐射剂量小，在一般的情况下不足以损伤肝细胞[15]。碘治疗剂量计算和给药的方法主要有3种：计算剂量法、个体化剂量方案、半固定或固定剂量法。研究显示：个体化、低剂量治疗可延缓甲状腺功能减退的发生、改善患者的生存质量，但也易出现治疗剂量不足、延误甲亢缓解和甲亢复发率增高等问题；而单次大剂量法简单、快捷及缓解率高，但甲状腺功能减退发生率也高，也可引起一过性放射性甲状腺炎加重甲状腺毒症，甚至引起甲状腺危象[16,17,18]。目前认为，碘治疗诱发甲状腺危象甚至严重肝损害的主要因素为：(1)感染，其中以呼吸道感染最多见；(2)创伤、过度劳累、极度精神刺激；(3)发热、腹泻；(4)合并糖尿病；(5)外科手术准备不充分；(6)碘治疗后出现感冒、腹泻、劳累。正常剂量的碘治疗本身很少诱发甲状腺危象[19,20]。

本例患者通过超声测定甲状腺大小后计算其重量约42g，24h碘摄取率为50%。按放射碘治疗规范中的推荐[18]，每克甲状腺组织计划剂量约为70～μCi之间；此患者的放射碘治疗单次剂量最高约(×42)μCi/50%＝10mCi。我国年碘治疗Graves甲亢专家共识及年碘治疗Graves甲亢指南均指出：Graves甲亢碘治疗剂量调整，无论采用哪种剂量法，治疗前可参考下列因素进行剂量调整。增加碘剂量的因素有：(1)甲状腺较大和质地较硬者；(2)年龄大、病程较长、长期抗甲状腺药物治疗效果不佳者；(3)有效半衰期较短者；(4)首次碘治疗疗效差或无效者；(5)伴有甲亢性心脏病、甲亢性肌病等严重合并症者等。

考虑到患者年龄大、病程较长及对抗甲状腺药物过敏，首次碘治疗疗效差以及合并甲亢性心脏病，予以增加碘剂量治疗[15,18]。但笔者认为由于患者基础甲状腺激素水平较高，且肝功能受损明显，单次大剂量放射碘治疗风险大，分次治疗可能更为合理。

临床上，对于一些不能用抗甲状腺药物治疗的重度甲亢患者，或伴有肝功能明显异常和(或)黄疸者，碘治疗是唯一挽救生命的疗法[21]。美国甲状腺协会(ATA)建议，对因临床症状极端恶化或游离甲状腺激素水平达到正常高限的2～3倍的Graves病患者，放射碘治疗会导致并发症的风险增加，在治疗前需使用抗甲状腺药物[22]。对于不能应用抗甲状腺药物、或伴严重黄疸的肝功能受损患者，应借助人工肝技术可顺利渡过碘治疗前的准备期和降低治疗后1个月内的风险[23,24]。

本病例患者在接受第一次碘治疗时一般情况可，无心力衰竭及感染等合并症，治疗后复查甲状腺功能提示较前下降，说明治疗有效。但因患者高代谢症状未缓解，并渐出现气促、不能平卧等症状，且患者对抗甲状腺药物过敏，进行多学科会诊后建议进行第二次碘治疗(20mCi)。虽时已表现以胆汁淤积性黄疸为主的肝功能受损，但尚未达到需要人工肝治疗的地步。在治疗后第14天胆汁淤积性黄疸为主的肝功能损害更严重，同时实验室检查提示血清中存在极高的甲状腺激素水平，此时，正好是碘对甲状腺辐射照射最强、甲状腺滤泡细胞破坏最显著的时期(一般认为在2～4周)，在排除了病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及胆管梗阻性疾病后，考虑为碘治疗致大量甲状腺滤泡细胞破坏引起一过性放射性甲状腺炎并释放大量甲状腺激素，继而引起或加重肝功能损害。此患者病程长、既往治疗不规律，在进行碘治疗前血清中存在较高的甲状腺激素水平，此时肝脏可能处于相对缺氧状态，更加容易引起损害。患者治疗前基础状态差，存在不同程度的甲亢性心脏病、心力衰竭及感染，以上因素或是肝功能损害加重的次要原因。

由于Graves病及其相关肝损害的机制仍不明确，大部分患者出现肝损害后仅予全身支持疗法及护肝治疗。有观点认为Graves病及抗甲状腺药物引起肝损害与免疫机制相关，基于上述理论，提出应用激素治疗Graves病及抗甲状腺药物引起的肝损害[12,25,26]。有研究报道使用甲基强的松龙成功治愈重症Graves病伴肝损害者，起始剂量为80mg/d，2～3d后改为40mg/d，4～7d后减为20mg/d，总疗程为14d[27]。也有对碘治疗Graves病引起严重胆汁淤积性黄疸者使用护肝和强的松联合治疗有效的相关报道，强的松起始量为60mg/d，每周减10mg，7周后停用[28]。本患者给予护肝、熊去氧胆酸利胆及营养支持治疗，在此基础上使用了糖皮质激素治疗，但未能逆转其肝损害进程。对于糖皮质激素在Graves病及其相关肝损害的使用，仍缺乏相关经验及临床证据支持。

总结

综上所述，对于病程长、治疗不规律及基础状态差的Graves病患者，碘治疗可能引起或加重其肝功能损害，且病情危重，发展快，预后不良甚至死亡。对于需要接受碘治疗的此类患者，应当在碘治疗前更详细地综合评估患者的基础状态和甲状腺激素水平，及时处理合并症；采取分次小剂量给药方式以减轻大量甲状腺激素释放所产生的潜在不良反应，并密切监测病情变化，使患者平稳渡过碘治疗作用的高峰期，提高治疗的安全性和有效性。

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