再次肝移殖的适应证和预后
2017-2-27 来源：本站原创 浏览次数：次再次肝移植（liverretransplantation,re-LT）是挽救移植肝失功受体生命的唯一手段。文献报道的re-LT率为.5%~9.4%[-3]。re-LT受体占用了多个供肝，进一步加重了供肝资源的匮缺。因此，re-LT超越了医疗范畴，在伦理学和经济学上也富有争议。如何合理选择re-LT受体和评估其预后成为当务之急。我们对近年来re-LT的适应证和预后进行综述。
一、适应证
.成人：re-LT的病因主要包括原发性移植肝无功能（primarygraftnonfunction,PNF）、肝动脉血栓形成（hepaticarterythrombsis,HAT）、急慢性排斥反应、胆道并发症和疾病复发，其中前两者是re-LT的主要指征[,3-7]。美国器官分配网络（UnitedNetworkforOrganSharing,UNOS）~年例re-LT资料中PNF占22.2%[8]。美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心98~年例re-LT中，病因分别为PNF（32.2%）、HAT（27.6%）、慢性排斥反应（4.5%）、疾病复发（5.5%）、急性排斥反应（4.9%）、胆道并发症（2.8%）、技术原因（.5%）和其它原因（0.5%）[]。欧洲肝移植注册机构（EuropeanLiverTransplantRegistry,ELTR）~年例re-LT中，病因依次为技术因素（血管并发症为主）（33%）、PNF（27%）、排斥反应（慢性排斥反应为主）（22%）和疾病复发（非肿瘤性为主）（8%）[4]。综合各中心报道的re-LT病因见表[,2,4,6,7]。
2.儿童：美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心报道98~年儿童re-LT率为25.%，其主要病因依次为HAT（33.4%）、急慢性排斥反应（26.6%）和PNF（6.7%），所有排斥反应导致re-LT的受体都应用环胞素A，无一应用他克莫司[9]。
3.早期和晚期re-LT：re-LT以6个月为界分为早期re-LT和晚期re-LT，二者病因有所不同[0,]。ELTR资料显示，早期re-LT的病因依次为PNF（38.6%）、技术因素（HAT为主）（35.9%）和排斥反应（急性排斥反应为主）（4.4%）；晚期re-LT的病因依次为排斥反应（慢性排斥反应为主）（39.7%）、技术因素（胆道并发症为主）（25.7%）和疾病复发（非肿瘤性为主）（2.7%）[4]。外科技术相关的血管和胆道并发症一度是早期re-LT的主要原因，Bilbao等[5]认为随着技术改进及经验的积累，外科并发症导致的re-LT率逐渐下降，PNF将成为早期re-LT最主要的指征。随着高效免疫抑制剂他克莫司和肝脏活检评估移植肝排斥反应在临床广泛应用，慢性排斥反应发生率逐渐下降，疾病复发将成为晚期re-LT的主要适应证[5,2]。
4.胆道并发症：胆道并发症被认为肝移植中的Achilles’heel，其发生率为20%~40%[3-5],是导致慢性移植物失功与受体死亡的主要原因之一。肝移植术后肝动脉血流动力学异常会直接导致缺血型胆管损伤,显著增加致死性胆道并发症的发生[3]。Torras等[4]报道22例缺血型胆道狭窄中6例(72.7%)需行re-LT。反复多次的介入治疗对80%以上的胆道并发症患者有效，约90%的吻合口狭窄和60%的局限性肝内胆管狭窄可经球囊扩张术和(或)内支架置入术治愈[6]。对于有早期肝动脉血供不良背景的胆道并发症尤其是缺血型胆管损伤所致的肝内外胆道多发性、节段性狭窄，肝内外胆道广泛胆泥或结石形成，应在出现移植物失功或重要脏器衰竭之前积极果断地选择re-LT。
二、并发症和生存率
.并发症：re-LT术后有较高的并发症发生率，如脓肿形成、肝肾综合征、肝性脑病和多器官功能衰竭[7]。ELTR报道re-LT术后死因依次为多器官功能衰竭（30%）、脓肿形成（20%）、疾病复发（恶性肿瘤为主）（7%）、技术因素（出血和血管并发症为主）（6%）、术中死亡（5%）、排斥反应（4%）和PNF（3%）[4]。re-LT后脓肿形成是移植肝失功的最主要原因（占44%），其死亡率高于首次肝移植术后脓肿形成者（3.0%vs.23.4%，P0.05）[8]。一般认为大剂量的免疫抑制剂应用可能造成脓肿形成和霉菌感染，导致移植肝失功，故主张减少术后免疫抑制剂用量，而早期应用足量有效的抗生素预防感染[9,20]。
2.生存率：MeneuDiaz等[2]报道re-LT受体住院死亡率为8%，年死亡率为37.5%。近年来各移植中心报道的re-LT的、5和0年生存率分别为53~79%，42~67%和35~50%，详见表2。文献报道re-LT受体的年生存率比首次肝移植低0%~30%[5,9]。UNOS资料显示re-LT受体的3年生存率明显低于首次肝移植（53.7%vs.77.4%，P0.05）[25]。ELTR回顾分析~年例肝移植，re-LT的、3、5和0年生存率远不如首次肝移植，分别为75%、67%、63%、55%和53%、46%、42%、35%[4]。美国加州大学洛杉矶分校（UniversityofCalifornia,LosAngeles,UCLA）移植中心报道，随着移植次数增多，移植肝生存率显著下降，年生存率在第次、第2次、第3次和第4次肝移植中分别为8%、59%、44%和3%。鉴于多次re-LT患者预后不佳，该中心主张只行一次re-LT（严格掌握适应证的儿童组除外）[7]。至于儿童re-LT，Deshpande等[26]报道、3和5年生存率分别为65.6%、56.7%和56.7%，明显低于同期首次肝移植。Ogura等[27]报道儿童活体re-LT的年生存率为47.6%。
三、预后相关因素
.供体因素：Doyle等[20]认为供肝缺血时间延长与移植肝早期失功密切相关。Yoong等[28]报道肝细胞小泡性脂肪变性累计达66%以上的供肝，re-LT术后生存率明显降低，平均生存时间为.5个月，因此主张re-LT前应对供肝行组织学检查，排除严重的小泡性脂肪变性。近年来供肝资源严重短缺，大于50岁的供肝数量逐年增加[]。一般认为老年供肝出现PNF的发生率高于年轻供肝，因此，re-LT应尽量避免用老年供肝，特别是病毒再感染、肿瘤复发行re-LT者[29]。
2.受体因素
多数学者认为PNF所致移植肝失功患者行re-LT预后最好[5,0,8]。儿童活体re-LT血管并发症所致的re-LT的年生存率为35.7%，明显低于慢性排斥反应（60.0%）和胆道并发症（66.7%）[27]。而Markmann等[9]认为re-LT患者预后与re-LT病因无关。文献报道丙型病毒性肝炎（HCV）受体的re-LT率为20.4%[30]。但HCVre-LT术后复发率较高，预后比非HCV患者差[8,0]。HCV复发的re-LT等候者85.3%处于UNOS级，术后年和2年生存率分别为63%和58%[30]。HBV复发者re-LT预后较差，年生存率只有5~30%，术前适当给予抗病毒治疗，可改善预后[3]。
多数学者认为re-LT患者预后与年龄、术前血肌酐水平和血胆红素水平密切相关[8-20]，部分学者认为预后相关因素还包括性别、术前血尿素氮水平、重症监护、术中血小板、红细胞和血浆用量、延迟诊断、透析治疗、肝性脑病和腹水等[,5,0,7,2,22,25,3]。Markmann等[9]认为受体术前机械通气、两次肝移植间隔时间、冷缺血时间、移植器官数量以及术前UNOS级别等影响re-LT患者预后。Azoulay等[8]则认为术前凝血因子II水平高的受体预后较好，而急诊re-LT的受体预后较差。Ogura等[27]提出儿童re-LT预后与两次肝移植的间隔时间、术前血胆红素和血肌酐水平、血浆置换和重症监护等因素相关。Rosen等[25]建立re-LT预后多因素分析模型，联合受体年龄、血总胆红素水平、血肌酐水平、PNF和UNOS级别等指标来预测受体长期生存率。
3.手术时机
（）手术时间：Kashyap等[]报道54.7%的re-LT发生在首次肝移植后30d内。Bilbao等[5]报道两次肝移植间隔时间为7d者占27%，8~30d占5.4%，大于30d占67.6%。Zimmerman等[29]主张首次肝移植后早期PNF和HAT导致的移植肝失功，必须在首次肝移植后7d内行re-LT，如8~30d内行re-LT，预后较差。UCLA移植中心报道首次肝移植术后8~30d内行re-LT者死亡风险最高，6个月生存率仅39.7%，而7d内或者30d后行re-LT者，6个月生存率可提高到52.5%和57%[7]。Bilbao等[5]进一步提出首次肝移植术后3d内行re-LT者预后较好，4~3d为手术高风险期。
（2）终末期肝病模型（ModelforEnd-StageLiverDisease,MELD）评分：应用MELD评分可评估re-LT轮候名单3个月内死亡率，尤其对评估轮候名单周内死亡率的敏感性最高[7]。新近研究发现，MELD评分也是判断re-LT预后的重要指标。Watt等[32]认为MELD评分越低，re-LT术后年和5年生存率越高（MELD小于0分：83%和55%；~20分：65%和55%；2~25分：62%和47%；26~30分：57%和3%；大于30分：42%和2%）。对于诊断明确的移植肝失功，大部分学者主张re-LT手术时机应选在受体肝功能CTP积分0分和MELD评分25分以前[23,24]。Burton等[33]认为首次肝移植前HCV阳性受体术后MELD评分低于2分或HCV阴性受体MELD评分低于24分行re-LT预后较好。
（3）急诊和择期：首次肝移植后短期内出现病情恶化者行急诊re-LT，其术后发病率和死亡率明显高于择期re-LT，远期生存率较低[3]。ELTR报道急诊re-LT的、5和0年生存率分别为43%、35%和35%，低于择期re-LT的82%、74%和67%[4]。Azoulay等[8]报道择期re-LT和择期首次肝移植的、5和0年生存率无明显差异，而急诊re-LT的、5和0年生存率明显低于急诊首次肝移植，分别为43%、35%、35%和63%、60%、59%。
（4）早期和晚期：Facciuto等[0]报道晚期re-LT的年和5年生存率分别为60%和42%，明显低于同期早期re-LT。Kim等[34]分析了晚期re-LT患者预后不佳的原因：早期re-LT病因多为PNF，后者与供肝质量密切相关，re-LT患者预后较好；早期re-LT的移植肝大血管纤维化和组织周围粘连均较轻，外科手术操作相对容易；晚期re-LT术中出血和输血量明显增加；晚期re-LT受体长期接受免疫抑制治疗，易并发感染、代谢紊乱和肾功能衰竭等。
4.其它因素：ELTR报道肝移植中心每年re-LT的数量与预后有关，每年re-LT数大于90例的中心、5和0年生存率为58%、49%和47%，明显高于每年re-LT数25~90例（55%、46%、40%）和少于25例（47%、39%、33%）的中心[8]。Ghobrial等[30]报道re-LT术后免疫抑制方案选择环胞素A、他克莫司或者二者联合应用，预后无明显差别。
四、总结
随着外科技术进步和高效免疫抑制剂应用，PNF和疾病复发将成为re-LT的主要适应证。通过对re-LT大样本的分析，可望建立更完善的预后评估模型。合理选择re-LT受体、把握合适的手术时机、严格评估re-LT疗效，能有效改善re-LT患者预后，挽救更多移植肝功能衰竭患者。
表re-LT的原因
原因
例数百分比（%）PNF
3.4
HAT
4
24.
慢性排斥反应
79
5.2
疾病复发
7.0
急性排斥反应
4.8
胆道并发症
5.7
其他技术原因
05
2.2
其他
9.6
总数
00
表2不同作者对re-LT术后生存率比较
作者
国家
杂志
时间
生存率（%）年3年5年0年Markmann[9]
USA
AnnSurg
62
－
47
45
Kumar[6]
London
TransplantProc
65.9
－
56
50
Kashyap[]
USA
TransplantProc
79
－
67
57
MeneuDiaz[2]
Spain
TransplantProc
2
62
53
46
－
Azoulay[8]
France
AnnSurg
2
54
－
42.5
36.8
Bilbao[5]
Spain
TransplantProc
3
60.8
－
49.5
－
Adam[4]
Europe
LiverTransplant
3
53
46
42
35
Postma[22]
Netherlands
TransplInt
4
73
－
63
63
Ravaioli[23]
Italy
TransplantProc
4
62.4
50.7
49.
－
Yao[24]
USA
Hepatology
4
69
－
62
－
Busuttil[7]
USA
AnnSurg
5
59
－
52
48
作者：张启逸，男，医院肝胆胰外科主治医师，博士，赴美国排名第四的克利夫兰医学中心进修。
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