W14thl疾病l先天性肾上腺增

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EndocrineNotes

先天性肾上腺增生

CongenitalAdrenalHyperplasia

W14thlDiseases

陈康编译

CAH包括一组由肾上腺皮质类固醇生物合成缺陷引起的常染色体隐性疾病。它是由参与皮质醇生物合成的某种类固醇生成酶缺陷或电子提供因子POR缺陷引起的。先天性类脂肾上腺增生（Congenitallipoidadrenalhyperplasia），由影响线粒体胆固醇摄取的StAR缺陷引起，也是这种疾病复合体的一种亚型，具有脂质积聚导致细胞破坏的独特特征。在每种情况下，皮质醇的负反馈抑制都有所降低，并且根据所涉及的类固醇生成途径，肾上腺盐皮质激素和雄激素分泌也可能有所改变(表22)。

醛固酮合酶缺乏不会影响糖皮质激素的生物合成，也不会导致肾上腺增生，但它在历史上被归类为这种疾病复合体。所有形式的CAH综合起来代表一个疾病连续谱，从完全丧失功能缺陷引起的严重形式到缺陷蛋白具有部分残留活性的轻型。

21-羟化酶缺乏

90%至95%的CAH病例是由21-羟化酶缺乏引起的。在西方社会中，经典21-羟化酶缺乏(由皮质醇缺乏定义)的发病率从1/10,到1/15,不等，但在孤立的社区中，发病率可能更高(例如，在阿拉斯加Yupik人群中为1:)。非经典21-羟化酶缺乏症更常见，发病率约为-1活产儿中1例。这种情况的出现是因为17OHP向11-脱氧皮质醇的转化有缺陷。皮质醇生物合成减少导致负反馈驱动减少和ACTH分泌增加；结果，肾上腺雄激素产生过量(图34)。75%的典型21-羟化酶缺乏症患者临床表现为盐皮质激素缺乏，因为在ZG未能将足够的孕酮转化为DOC。

图34与21-羟化酶缺乏症有关的先天性肾上腺增生

皮质醇的正常合成受到损害，并且由于失去正常的负反馈抑制作用，促肾上腺皮质激素（ACTH）的水平增加，从而导致该阻滞附近的肾上腺类固醇前体增加。结果是皮质醇缺乏，盐皮质激素缺乏和肾上腺雄激素分泌过多。CYP，细胞色素P；DHEA，脱氢表雄酮；DOC，脱氧皮质酮；HSD，羟基类固醇脱氢酶；StAR，类固醇生成的急性调节蛋白。

临床上，已经认识到21-羟化酶缺陷的几种不同变体(表23)。

简单的男性化形式

（SimpleVirilizingForm，单纯男性化形式）

在21-羟化酶缺乏的简单男性化形式中，ACTH对子宫内肾上腺雄激素分泌的增强驱动导致受影响的女性胎儿男性化。根据严重性，阴蒂增大、阴唇融合和泌尿生殖窦的发育可能会发生，导致出生时的性别模糊，甚至不适当的性别分配。男性在出生时是表型正常的，有可能不被诊断；这解释了产前期筛查诊断出的简单的男性化CAH男女比例失衡的原因。此类患者可能在儿童早期就出现性早熟性假青春期的症状，如性早熟、阴毛发育或由于雄激素过多导致的过早生长加速。如果不治疗，这种性类固醇的产生会刺激骨骺过早闭合，最终成人的身高总是会降低

盐耗形式

Salt-WastingForm，失盐形式

75%伴经典21-羟化酶缺乏症男女患者具有失盐形式，并且还伴有醛固酮缺乏症临床表现。除了所描述的特征外，新生儿通常在出生后2周内出现盐耗危象和低血压，如果筛查没有诊断出来的话。盐耗的临床症状和体征包括进食不良、呕吐、发育不良、嗜睡和败血症样症状。这些特征可以提醒临床医生对男婴诊断，但是在许多情况下诊断仍然延误，并且这种情况可导显著的新生儿死亡率。

非经典或迟发性21-羟化酶缺乏症

NonclassicorLate-Onset21-HydroxylaseDeficiency

具有非经典21-羟化酶（NCAH，nonclassic21-hydroxylase）缺乏症的患者出现在儿童期或成年早期，青春期早熟或表型可能会伪装成多囊卵巢综合征（PCOS）。事实上，非经典21-羟化酶缺乏是PCOS病公认的继发性原因，比经典变异体更常见。一些证据表明，至少30%成年患者对ACTH(1-24)的皮质醇反应受损，并可能倾向于应激诱导的肾上腺功能不全，但未治疗患者的肾上腺危象发生率似乎非常低。导致NCAH和经典21-羟化酶缺乏的突变效应有重叠，如果患者SST（shortsynacthentest，二十四肽促皮质素试验）未通过，则更好地将其定性为隐匿经典21-羟化酶缺乏。在三级转诊中心的一些系列中，非经典21-羟化酶缺乏占所有PCOS患者的12%，但更现实的患病率可能是1%至3%。女性表现为多毛症、原发性或继发性闭经或无排卵性不孕。其他表现特征也可能包括雄激素性脱发和痤疮。

杂合子21-羟化酶缺乏症

Heterozygote21-HydroxylaseDeficiency

盐耗、单纯男性化和迟发性21-羟化酶缺乏都是由人类21-羟化酶基因(CYP21A2)的纯合或复合杂合突变引起的。在携带者或杂合子状态下，只有一个等位基因发生突变。杂合子状态的临床意义是不确定的；它似乎不会损害生殖能力，但可能会导致成年女性高雄激素血症的迹象

分子遗传学（MolecularGenetics）

21-羟化酶缺乏症作为常染色体隐性性状遗传，在一些种族群体中这种疾病的较高发病率与血缘有关。CYP21A2基因及其高度同源的假基因(CYP21A1P)位于6号染色体(6p21.3)的短臂上。由于基因组定位在人类白细胞抗原(HLA)基因座(一个基因组重组频率较高的区域)，导致21-羟化酶缺乏的大多数突变是由CYP21A1P假基因的基因转化事件产生的。在95%以上的病例中发现CYP21A2基因的完全基因缺失或转化、8个假基因衍生点突变和一个8碱基对缺失。其他罕见的非假基因依赖性CYP21A2失活突变在单个家族或小群体中也有报道。大约65%到75%的CAH患者是致病突变的复合杂合子。

在CAH，由于21-羟化酶缺乏导致的基因型-表型相关性已经得到很好证实。临床表型与不太严重的突变等位基因相关，因此与残留的21-羟化酶活性相关(图35)。这种相关性在该人群中似乎很明显，但就个体而言，已经观察到基因型和表型之间的差异。通过体外分析检测21-羟化酶活性提供了估计疾病严重程度的可能性，但一些表型变异性(例如盐耗、发病年龄)似乎可能依赖于其他相互作用的基因和成熟过程，而不是CYP21A2本身。此类可能因素如雄激素受体调节雄激素作用的CAG重复序列的长度。细胞色素P2C19和P3A4酶具有显著的21-羟化酶活性，可以解释在成年后糖皮质激素和盐皮质激素缺乏症的恢复程度的潜在差异。

图-羟化酶缺乏症的基因和遗传

A功能性CYP21A2基因及其非功能性CYP21A1P假基因的基因组组织。B通过微转换将10个常见突变中的9个从CYP21A1P假基因转移到CYP21A2基因。C21-羟化酶缺乏症的基因型-表型相关性已得到很好的建立。根据体外酶活性，CYP21A2基因失活突变可分为四个主要突变组。尽管已经报道了轻度突变的变异，但是关于肾上腺表型的表达的总体相关性很高。与生殖器生殖相关存在相当大的可变性。CAH，先天性肾上腺增生。

诊断标准

任何生殖器模糊伴盐耗、低血压或低血糖新生儿都应考虑21-羟化酶缺乏诊断。在盐耗中可发现低钠血症和高钾血症伴有血浆肾素活性升高。后期肾上腺雄激素过量(脱氢表雄酮，雄烯二酮)见于性早熟或PCOS样表型患者。在经典21-羟化酶缺乏症中，血浆17OHP浓度的随机时间测量值显著增加。通常，CAH盐耗患者体内的17OHP浓度高于非盐耗患者。

在非经典21-羟化酶缺乏症中，建立正常的肾上腺糖皮质激素储备需要SST试验。已经研发出临床上有价值的列线图，其比较刺激前和刺激后60分钟的17OHP循环浓度，以研究临界病例，并区分非经典21-羟化酶缺乏和杂合子携带者(图36)。该试验将经典和非经典21-羟化酶缺乏患者与杂合子携带者和正常受试者分开，但是在杂合子和正常受试者中观察到的值之间有一些重叠。基线以及ug促皮质素（synacthen，二十四肽促皮质素）给药后60分钟检测17OHP和皮质醇。在经典和非经典形式的疾病患者中，刺激值（17OHP）总是显著升高(35nmol/L[ng/dL])。杂合子患者的刺激值通常在10-30mmol/L(-1ng/dL)之间(见图36)。诊断时并不总是需要刺激试验；例如，在月经周期的卵泡期基础17OHP浓度低于5nmol/L(ng/dL)可有效排除非经典21-羟化酶缺陷。CYP21A2基因分型以确认临床和生化诊断，是激素检测的有用辅助手段。在糖皮质激素给药后，21-羟化酶缺陷中的雄激素过量很容易被抑制。

图-羟化酶（21OH，CYP21A2）缺乏患者

基础和刺激后血浆17α-羟孕酮（17OHP）浓度

将值转换为nmol/L，需乘以0.。每组的平均值用一个大的十字和一个相邻的字母表示：c，典型CYP21A2缺乏症患者；h，杂合子为所有形式的CYP21A2缺乏症；p，一般人口；u，已知的未患病者（例如，CYP21A2缺乏症患者的兄弟姐妹，他们均未携带通过人类白细胞抗原分型确定的受影响父母单倍型）;v，具有非经典（获得性和隐性）CYP21A2缺乏症的患者。

提倡对21-羟化酶缺乏症进行产前诊断，因为对受影响的女性进行治疗可能会阻止宫内男性化。17OHP可以在羊水中进行检测，但最可靠的方法是通过在妊娠早期对绒毛膜绒毛取样获得的胎儿细胞进行快速基因分型。对于已知21-羟化酶缺陷(男性或女性)寻求生育患者，在受孕前对伴侣进行基因分型将发现非经典或杂合病例，并为内分泌学家/遗传学家提供一些怀孕前的风险确定。

治疗

21-羟化酶缺乏症的治疗目标因年龄而异，但所有年龄阶段的治疗和整体患者管理都充满困难。在儿童时期，总的目标是替代糖皮质激素和盐皮质激素，从而防止进一步的盐耗危象，同时使肾上腺雄激素分泌正常化，以便生长和骨骼成熟能够正常进行。准确替代至关重要；过量的糖皮质激素会抑制生长，而不充分的替代最初会导致线性生长加速，并最终由于骨骺过早闭合而导致身材矮小（源于肾上腺雄激素增加）。治疗反应的最佳检测可通过：

生长速度（growthvelocity）

骨龄；

血液生化标志物(17OHP，雄烯二酮，睾酮)、尿液标志物、唾液标志物(17OHP，雄烯二酮，睾酮)是有用的辅助物。

在疑难病例中，如描述原发性肾上腺功能减退患者，日曲线研究测量皮质类固醇替代治疗前后的ACTH和17OHP反应，可能会证实替代过量或替代不足。最佳糖皮质激素剂量未能抑制17OHP及其代谢物，但维持性激素浓度在年龄特异性和性别特异性正常范围的中间值。理想情况下，在身体变化、生长和骨骼成熟表明糖皮质激素治疗不足或过度之前，生化检查已经可提示需要调整剂量。

矫正手术(如阴蒂缩小、阴道成形术)经常在儿童时期进行。选择的方法应该是使用最新的阴道成形术、阴蒂成形术和阴唇外科手术的一次性完全修复

在儿童晚期和青春期，适当的替代治疗同样重要。过度治疗可能导致肥胖和月经初潮/青春期延迟，伴有性幼稚，而替代不足将导致性早熟。常规药物治疗依从性通常是整个青春期的一个问题。

尽管已经有很多关于儿童时期适当控制的文章，但是患有21-羟化酶缺乏症成人经常给内分泌学家带来持续困扰。此类患者随访应包括多学科诊所，

最初是过渡青春期门诊，以促进从儿科到成人护理的转移。

成年期会有各方面相关问题：

与生育问题、多毛症和女性月经不调有关；

肥胖、代谢后果和身材矮小的影响；

可能增加的心血管风险；

性功能障碍；

心理问题。

除了内分泌支持外，通常还需要咨询。男性可能因所谓的睾丸肾上腺残余肿瘤(testicularadrenalresttumors，TART)而出现睾丸增大，即异位肾上腺组织，这种组织在糖皮质激素抑制后会退化，如果不进行治疗，可能会导致不育并影响大约三分之一的男性患者。这些患者需要充分的内分泌治疗，而不是泌尿科转诊，这样会被误认为是肿瘤有切除睾丸风险。

在缺乏任何循证数据的情况下，没有规范的类固醇方案来治疗任何年龄的21-羟化酶缺乏患者，因此，许多个体化方案被用于临床实践。从新生儿期到青春期，氢化可的松被推荐用于替代治疗。儿童时期氢化可的松通常起始剂量为每天10-15mg/m2，分三次服用，婴儿时期最高达25mg/m2，但很少需要此高剂量。这些剂量高于用于替代肾上腺功能不全的剂量，因为治疗还旨在使ACTH驱动的肾上腺雄激素过量正常化。提供最高剂量氢化可的松的最佳时机仍是一个持续争论的问题，没有数据支持昼夜节律替代(早上给予最高剂量)或反相治疗(晚上给予最大剂量氢化可的松)。长效类固醇如泼尼松、泼尼松龙和地塞米松在这方面（抑制ACTH驱动的肾上腺雄激素过量）更有效，但不应在青春期结束前给药，以避免过度抑制和减少线性生长。

经典21-羟化酶缺乏症婴儿需要氟氢可的松，尽管这种需求可能会随着年龄的增长而自发改变。出生后第一年的氟氢可的松剂量通常为每日μg/m2。钠需要补充，因为乳喂养只提供很少量的钠。适当的盐皮质激素替代通常可以减少氢化可的松剂量。相对于体表面积的相对剂量随年龄增长是减少的。出生后2年每日μg/m2氟氢可的松剂量通常就足够了。随着青春期和成年期的到来，这一需求进一步下降，每日剂量为-ug(或每日50-μg/m2)。盐皮质激素替代通过监测血浆肾素活性(低水平或抑制水平表明治疗过度)、血清钾和血压来监测。

据报道，肾上腺髓质功能障碍可发生在21-羟化酶缺乏的肾上腺，可能是因为相对的糖皮质激素缺乏，导致肾上腺素缺乏。在临床实践中，应保证在运动和患病期间充分补充足够葡萄糖，以防止低血糖事件。双侧肾上腺切除术可能在短期内有效，但应被视为最后的解决方案；也有报道在女性患者中肾上腺切除术后出现肾上腺残余肿瘤。此外，由于需要终身皮质类固醇替代治疗，患者也可能发生为分泌ACTH的垂体肿瘤。肾上腺切除术也有许多风险，包括手术和麻醉并发症，并且患者术后为肾上腺完全功能不全。

已有建议产前地塞米松治疗以避免女性胎儿外生殖器男性化。与氢化可的松不同，氢化可的松被胎盘11βHSD2灭活，而母体给予地塞米松可以穿过胎盘抑制胎儿的HPA轴。然而，由于担心地塞米松对母亲和胎儿的长期影响，在研究之外不建议进行产前治疗。通过使用新的分子诊断方法，可以在妊娠第6周就确定胎儿性别和CYP21A2基因型，该方法使用实时聚合酶链反应从母体血液中分析无细胞胎儿DNA（循环DNA）。这样，可以大大减少不必要的治疗病例。地塞米松可导致妊娠的母体库欣样效应，进而可能对胎儿产生长期的有害影响，包括代谢、心理和智力后果。产前治疗是有争议的，必须被视为实验性的；接受治疗患者应纳入正在进行的多中心研究中。

在患有高雄激素血症和未经治疗的非经典21-羟化酶缺乏症的成年女性中，没有证据表明终身高受到影响。在这种情况下，糖皮质激素治疗很少单独用于控制多毛症，并且经常需要额外的抗雄激素治疗(例如，醋酸环丙孕酮、螺内酯、氟他胺和含雌激素的口服避孕药)。大多数研究发现，非经典21-羟化酶缺乏症女性流产风险增加，一些回顾性病例系列研究表明，在妊娠期间接受糖皮质激素替代治疗的女性流产风险较低。男性患者的低促性腺激素性性腺功能减退症是肾上腺雄激素芳构化作用增强的结果，特别是雄烯二酮向雌酮转化，导致垂体促黄体生成素和卵泡刺激素分泌的抑制。优化糖皮质激素治疗后，这种情况是可逆的。然而，由于糖皮质激素介导的GnRH分泌抑制，男性或女性的过度替代也可能导致低促性腺激素性性腺功能减退症。

长期并发症和合并症

在许多接受21-羟化酶缺乏症治疗的患者中，通过最终身高评估的结局并非最佳。在一项大型英国队列研究中，经典21-羟化酶缺乏症患者的平均成人身高在男性和女性人群中比相应普通人群平均身高低14cm和8cm来自美国的类似数据显示，与对照组相比，最终身高为-1.1SDS。青春期生长突增较早发生，且不如正常情况明显。一个经常被忽视的问题是在生命后2年内糖皮质激素过度治疗。过度治疗会抑制婴儿生长突增，该阶段的身高突增是出生后的最高生长速度。因此，糖皮质激素替代的最低最佳剂量应在出生后早期尽早确定。

脂肪量增加和肥胖在21-羟化酶缺乏的儿童和青少年中很常见。糖皮质激素剂量、年龄、骨龄成熟提前和父母肥胖都是导致体重指数升高的原因。

据报道，30岁以上21-羟化酶缺乏的女性脂肪量增加，胰岛素水平升高，但并未显示心血管危险因素的明确证据。经典21-羟化酶缺乏症妇女的确有明显更高的妊娠糖尿病发病率，这可能是2型糖尿病发生的先兆，非经典和经典21-羟化酶缺乏症的年轻成人女性胰岛素敏感性降低。已发现作为动脉粥样硬化的标志的内膜中层厚度增加。

21-羟化酶缺乏症的儿童和青少年的日间收缩压升高，并且没有血压的生理性夜间下降。收缩压升高与超重和肥胖程度相关。在成年人中，来自美国的数据发现高血压在男性以及17OHP升高的患者中更常见，但是在英国先天性肾上腺皮质增生成人研究执行队列(UKCongenitaladrenalHyperplasiaAdultStudyExecutive，CaHASE)的大队列中，CAH男性的血压明显低于对照组。这些差异的原因尚未确定。

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