ADR警戒警惕非典型抗精神病药所致的

小编导语

非典型抗精神病药物(AAP)因其较高的有效性和安全性已成为治疗精神分裂症的一线用药，但仍不可避免存在一些不良反应的发生，其中肝脏不良反应是临床用药不可忽略的一个重要问题。肝脏是抗精神病药物代谢、转化的重要场所，很多药物在肝脏进行氧化、还原、水解、结合反应等一系列代谢过程中，能生成有毒性的自由基，直接抑制肝细胞Na+-K+-ATP酶的活性，破坏肝细胞的稳定性及解毒酶，从而导致转氨酶的升高，形成肝损害。

一AAP的代谢

AAP药物在肝脏中通过细胞色素P（CYP）酶系统（除帕利哌酮和氨磺必利）代谢，其中大部分的抗精神病药物主要通过CYP2D6和CYP3A4代谢，而氯氮平和奥氮平主要通过CYP1A2代谢。

AAP药物P酶及代谢产物

***：主要代谢途径；**：次要代谢途径

二AAP致肝损害的主要机制

1、肝中毒：AAP引起摄食增加，导致罹患高胆固醇血症和高不饱和脂肪酸血症的风险显著增加。高胆固醇血症通过抑制流动性及细胞摄取过程，从而破坏细胞骨架，引起毛细胆管扩张，导致肝小叶淤胆，损害肝细胞；高不饱和脂肪酸血症则通过不饱和脂肪酸结合肝细胞膜上的蛋白，引起脂质过氧化，进而出现肝损害。

2、过敏反应：AAP及其代谢物可引起一系列过敏反应。

三AAP致肝损害的比较

有文献报道通过对服用AAP的患者治疗前后肝酶变化进行比较发现：升高肝酶率由高到低依次为：氯氮平奥氮平利培酮=喹硫平，齐拉西酮和阿立哌唑无明显变化。

四药源性肝损害的分类

临床分型参照国际药物性肝损害分型标准中：谷丙转氨酶（ALT）上升至正常上限2倍以上时，ALT/碱性磷酸酶(ALP)≥5，为“肝细胞型”；ALT/ALP≤2，为“胆汁淤积型”；ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2～5之间，为“混合型肝损害”。

肝损害程度标准：ALT小于正常上限3倍而总胆红素(TBIL)小于正常上限2倍为轻度肝损害；ALT为正常上限的3～10倍，TBIL为正常上限的2～5倍为中度肝损害；ALT大于正常上限10倍，TBIL大于正常上限5倍为重度肝损害。

急性肝损害:酶活性升高持续不超过3个月；慢性肝损害:酶活性升高持续超过3个月。

肝功能损害一般出现在药物治疗的前1～2个月，常表现为无症状性的转氨酶升高，少数患者会有轻度恶心、厌食等自觉症状，实验室检查发现主要表现为谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的显著升高。参考以上标准，根据实验室检查结果，判定肝损害的类型及损害程度，及时调整AAP的剂量，必要时进行保肝治疗。

五肝损害AAP剂量的使用

肝损害AAP剂量

六药物联用对肝损害的影响

联合用药因某种药物为肝药酶诱导剂或肝药酶抑制剂而影响其他药物代谢，可致毒性代谢产物聚积，导致肝损害。如肝酶抑制剂（卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸盐等)均可能抑制非典型抗精神病药代谢，升高血药浓度，导致肝损害。

七肝损害的预防治疗

预防：1、严格掌握非典型抗精神病药物的适应症，按照药物说明书规范用药。2、对于特殊人群（如易感体质者、妊娠妇女、老年人、儿童、营养不良者、肝肾功能不良者等）应更谨慎选择AAP的种类、剂量及给药途径，定期检查肝功能，降低肝损害的发生率。3、避免对曾出现肝损害的患者再次使用同类药物。4、通过监测血药浓度、基因检测、检查肝功能等，在调整药物剂量达到疗效的同时减少肝损害的发生率。

治疗：1、调整治疗方案：明确诊断后应视患者情况减少或停止使用相关药物，或换用其他对肝功能影响较小的抗精神病药。2、营养支持治疗：补充营养，注意作息，密切监测肝功能。3、护肝及非特异性解毒治疗：根据患者躯体情况及实验室检查结果，可酌情应用护肝药物（护肝宁、甘利欣、五脂胶囊等）及非特异性解毒治疗。4、特效解毒药：谷胱甘肽是体内最主要的抗氧化剂，可用于AAP所致肝损害的辅助治疗。

为合理用药，减少不良反应的发生，实现精准医学个体化给药，我院现已开展血药浓度监测和基因检测，欢迎与我们联系。

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