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腹腔镜术中吓一跳,罕见的蓝色肝脏是怎么回

2021-2-19 来源：本站原创浏览次数：次

我们偶尔会见到肿瘤患者出现肝脏异常变色，比如基于奥沙利铂的化疗相关的蓝肝综合征（blueliversyndrome），但今天要分析和讨论的，是一例未接受过化疗的患者肝脏变蓝色背后的原因及治疗的对策[1]。最初引起主诊医生重视的，是患者的转氨酶异常。

病例详情

39岁男性，既往体健，主因无痛性梗阻性黄疸4周就诊于急诊科。自发病以来食欲不振，体重减少约13.6公斤(30磅)。症状出现前10-14天曾口服克霉唑片剂（10mg，每日5次）治疗鹅口疮。自诉未服用其他药物或中草药，否认药物过敏。症状出现后停止用药。期间胆红素从14mg/dl上升到21mg/dl。否认饮酒或使用违禁药物，无疼痛、恶心、呕吐，无发烧、发冷。无家族肝脏疾病史。

实验室检查：

血生化：轻度转氨酶升高，丙氨酸转氨酶(ALT)U/L(参考范围:0-69)，天冬氨酸转氨酶(AST)66U/L(参考范围:0-50)，碱性磷酸酶(ALP)U/L(参考范围:38-)。

凝血功能：国际标准化比率(INR)1.2，凝血酶原时间(PT)13.6秒(参考范围:-15-10.4)，活化部分凝血酶原时间(aPTT)39秒(参考范围:22-38)。

c反应蛋白(CRP)小于0.5mg/dL(参考范围:0-0.8)

血常规：血红蛋白15.5g/dL(参考范围:12.7-17.8)，红细胞压积45.4%(参考范围:39-50)，白细胞(WBCs)5.5K/mcL(参考范围:3.3-11.5)，血小板K/mcL(参考范围:-)。

血脂肪酶：U/L(参考范围:0-)。

乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎核心抗原、丙型肝炎抗原、戊型肝炎抗原、甲型肝炎抗原、组织转谷氨酸酶抗原、抗平滑肌抗原和抗线粒体抗原均为阴性。

入院查体：

精神紧张，对时间、地点和人物定向准确，无急性危象，巩膜黄染，腹软、无压痛，肝脏未触及。

影像学检查：

腹部超声检查显示有胆汁淤积(图1)。

图1超声图像显示胆囊内胆汁淤积，未见胆囊结石或息肉

磁共振胰胆管造影(MRCP)显示胆石症，胆囊壁增厚，伴有胆囊炎和局灶性胰腺炎，无胆道梗阻或扩张(图2)。胆总管宽度为4毫米。

图2磁共振显示胆囊壁增厚，无胆管阻塞，提示急性胆囊炎

随后实施机器人辅助腹腔镜胆囊切除术，并进行术中胆管造影和肝脏活检。术中进入腹腔后，发现整个肝脏呈蓝色(图3)。手术顺利，无并发症(图4)。

图3术中腹腔镜显示肝脏呈蓝色，周围组织颜色正常

图4术中胆管造影显示胆总管通畅(箭头)，无结石

术后住院期间开始服用熊去氧胆酸，分时曲线显示总胆红素逐渐降低(图5)。

图5服用熊去氧胆酸使胆红素在接下来一个月的门诊随访中缓慢并持续改善

术后第3天，患者出现大量切口出血，INR升高4.6，血红蛋白下降到6.5mg/dL。输注红细胞和新鲜冰冻血浆后INR恢复正常，切口出血停止。

胆囊标本的病理检查提示慢性胆囊炎伴肌层固有层纤维化。肝活检显示明显的胆汁淤积性肝炎，可见肝胆管胆汁淤积、大量胆汁堵塞胆小管和缺乏着色的肝细胞。铁染色显示10%的肝细胞内存在少量铁，三色染色提示没有肝硬化或肝纤维化(图6)。

图6胆小管内可见大量胆汁堵塞。铁染色显示肝细胞内存在少量铁。三色染色显示无纤维化或肝硬化迹象。

这些发现并未确定具体病因，但提示原因可能是药物副作用、急性病毒性感染或进行性家族性肝内胆汁淤积症——这种疾病的3型与多药物耐药相关蛋白3(MDR3)缺乏有关。

如前所述，病毒性肝炎相关检测没有显示任何病毒感染的证据。为寻找MDR3缺陷，特别是ABCB4基因，进行了基因检测，但未发现该基因突变的证据。

患者于术后第7天出院。

在1个月内，没有额外干预措施下，他的总胆红素水平下降到了2.3mg/dL。

讨论

报道本病例的美国中央密歇根大学(CentralMichiganUniversity）医学院外科团队认为，本病例发生的主要原因是由抗真菌药物引起的肝胆汁淤积与肝脏变蓝色。

哪些因素会导致肝脏异常变色？

药物诱导的肝毒性是一种经常被低估的导致转氨酶异常的原因。大多数内科医生和一些外科医生在临床中会发现，转氨酶异常是肝脏异常患者最常见的表现[2]。即便有相当大的比例是由先天性疾病所致，但某类特定的潜在疾病或药物诱导的肝毒性不容忽视，尤其是后者[3,4]。

患者使用哪些药物应密切监测肝毒性？

肝脏是药物代谢的主要器官，也是最早被药物或其毒性代谢物直接损伤的器官之一。因此，药物引起的肝毒性是急性肝损伤的主要原因[5]。

药物引起的肝损伤可表现为急性肝炎或胆汁淤积，两者都是抗真菌药物可能的副作用[6-9]。这些副作用通常在药物停药后减轻，但仍有一些严重的导致肝衰竭和肝移植的病例。因此，对服用抗真菌药物的患者进行密切随访，并在出现任何毒性迹象时立即停药。

值得一提的是，尽管所有抗真菌药物都可能引起肝毒性或胆汁淤积，但Rodriguez等人()发现使用伊曲康唑和酮康唑的风险相对更高[6]。

在肿瘤患者中，联合使用多种药物可能会增加肝毒性的风险[2]，一些研究表明质子泵抑制剂与化疗药物一起使用时应予以注意[3,4]。

必须提到的是，患有家族性肝内胆汁淤积症的患者在接触某些药物时容易发生胆汁淤积和高胆红素血症。潜在的慢性肝脏疾病也是唑类药物引起肝毒性的危险因素[10]。因此，获得完整的家族病史有助于发现这种不寻常的疾病。在本病例中，3型家族性肝内胆汁淤积症，也被称为多药物抵抗蛋白3(MDR3)缺乏，是基于病理学发现的建议，但随后被基因检测排除[11,12]。

有趣的是，即使患者本身没有ABCB4基因突变导致MDR3缺乏，但长期使用克霉唑会抑制MDR3活性而导致肝损伤[13,14]。

帮你总结

药物性胆汁淤积是许多药物常见的副作用，比如抗真菌药。若患者发生常规无法解释的转氨酶升高，应考虑此原因；

在已排除其他更常见的病因的情况下，问询完善的病史尤其是家族史和体格检查有助于诊断；

实验室检查、肝脏组织学和遗传学研究的结合也有助于确定诊断；

尽管很多文献将本病例发生的情况表述为“蓝肝综合征”（也称为肝窦阻塞综合征[SOS]、毒性肝窦损伤或肝小静脉闭塞症），认为其本质是一种铂基化疗药物（奥沙利铂）诱导的血管损伤[15]，但到目前为止，肝脏变蓝的确切原因尚不清楚。在本病例中，病人并没有接受过化疗，不支持文献报道所述的情况。

今天是中国医师节，借此病例分享，祝愿各位忙于治病救人的医生节日快乐。