少见罕见疾病所致门脉高压症的诊疗进展

摘要：少见、罕见疾病所致门脉高压症多属于多属于窦前性（肝前）或肝后性门脉高压。因多数为非肝硬化门脉高压，故HVPG不能准确反映其门脉压力，临床诊治存在较大困难。此类疾病种类较多，本文重点介绍了6种少见、罕见疾病所致门脉高压的机理和治疗进展，并就目前的治疗现状进行了总结，希望对提高临床医生对此类疾病的认识有所帮助。

关键词：门脉高压，结节性再生性增生，原发性骨髓纤维化，骨髓增生性疾病，Caroli病/综合征，多囊性肝病，戈谢病

DiagnosisandTreatmentofPortalHypertensioncausedbyrarediseasesWANGYu,WANGMin,OuXiaojun,JIAJidong.(LiverResearchCenter，BeijingFriendshipHospital，CapitalMedicalUniversityNationalClinicalResearchCenterforDigestiveDiseases，Beijing，China)

Abstract:Mostrarecausesofportalhypertensionarepresinusoidal(prehepatic)orposthepatic.Inthesecases,hepaticvenouspressuregradientcannotreflectactualportalhypertension,causingdifficultiesindiagnosisandtreatment.Thisarticlefocusesonadvancedindiagnosisandtreatmentofportalhypertensioncausedbysixrarediseases.

Keywords:portalhypertension,nodularregenerativehyperplasia,primarymyelofibrosis,myeloproliferativediseases,Carolidisease/syndrome,polycysticliverdisease,Gaucher’sdisease

在临床上，肝硬化所致的窦性门脉高压约占所有门脉高压症的90%，而非肝硬化门脉高压（non-cirrhoticportalhypertension，NCPH）即肝前（窦前）或肝后（窦后）性门脉高压，仅占10%左右。在NCPH，由于血流阻力并非来自于肝血窦，所以HVPG不能反映门脉压力的高低，给诊断和评估治疗效果带来一定困难。本文就某些少见原因所导致门脉高压的诊疗进展进行简要介绍。

1

结节性再生性增生(Nodularregenerativehyperplasia,NRH)

NRH是发生NCPH的重要原因,至少38%的NRH患者存在门静脉高压[3]。NRH属于病理诊断，主要由化疗药物和免疫抑制剂、血管损伤、自身免疫性疾病以及肝脏肿瘤浸润等引起。

NRH是肝细胞对门脉血流机械性或功能异常的适应性增生性反应，多发生于门静脉小支发生闭塞时[4,5]，常见于特发性非肝硬化门脉高压（idiopathicnon-cirrhoticportalhypertension，INCPH）或门脉血栓形成时。其病理特点是，肝实质可见大小不等的再生结节，但其间无纤维间隔，明显与肝硬化不同。结节内可见增生的肝细胞位于中心，结节边缘肝板萎缩、塌陷。从血流动力学角度来看，NRH可导致窦前性和/或窦性门脉高压[5]，其中窦前性门脉高压约占75%，表现为HVPG正常，但PPV升高。

临床上，大多数NRH患者可无症状，肝脏功能储备良好，肝功能化验基本正常。疾病进展出现门静脉高压时，可表现为脾大、食管胃底静脉曲张及出血和腹水等。影像学表现缺乏特异性，怀疑本病时应行肝脏病理检查以明确诊断。

治疗主要是针对原发性疾病进行治疗。如存在食管胃底静脉曲张可进行非选择性β受体阻滞剂和内镜治疗，如有出血可行内镜下组织胶注射治疗，对于反复出血的患者考虑外科分流术或TIPS[5]。相对于肝硬化患者，NRH患者可较早考虑接受TIPS治疗，因为患者的肝脏代偿功能良好，在有效降低门脉压力的同时，肝性脑病等术后并发症的发生率很低[6,7]。此外，上述治疗效果不佳时，可考虑肝移植，有报道术后5年生存率为78.3%[8]。

2

原发性骨髓纤维化（primarymyelofibrosis，PMF）

PMF是一种以干细胞克隆增殖为特征的骨髓增殖性疾病，表现为肝、脾髓外造血，从而引起脾大、血流增加，肝窦阻力增加，门脉及脾静脉血栓形成。大约10%-20%的PMF患者发生门脉高压，可为窦性和/或窦前性门脉高压[9]。肝内髓样化生导致窦周细胞向成纤维样细胞转化、大量胶原沉积在肝窦周间隙(Disse间隙)以及窦周纤维化，从而导致血流阻力增加而形成窦性PHT。此外，由于脾脏肿大，脾静脉血流量增加，使得门脉压力进一步升高。除上述两个因素外，门脉系统血栓或微血栓的形成，又导致了窦前性PHT。

PMF特点是起病隐袭，脾脏进行性明显肿大，因髓外造血，外周血中出现幼稚红细胞、幼稚粒细胞及泪滴样红细胞，骨髓因纤维化而穿刺困难，有"干抽"现象，骨髓和肝组织可确定诊断。

根据门脉高压的类型，可以选择内科药物及内镜下治疗。因患者没有肝硬化基础，故TIPS治疗其食管胃底静脉曲张破裂出血和腹水效果良好；加用非选择性β受体阻滞剂可使门脉血流量减少，有助于门脉压力进一步降低[9]。有个案报道显示，在利尿剂、非选择性beta受体阻断剂治疗的基础上，加用Ruxolitinib(Janus相关激酶JAK1和JAK2抑制剂)，可直接扩张肝血窦和减少脾动脉血流使脾脏缩小，从而发挥降低门脉压力的作用[10]。随机对照临床试验显示，服用ruxolitinib24-.3周，41.9—59.4%的患者的脾脏缩小≥35%，而安慰剂组为0.7%；随访周，治疗组生存率明显高于安慰剂组[11,12]。基于以上结果，意大利血液学学会(SIE)和欧洲白血病学会(ELN)已推荐ruxolitinib用于治疗PMF导致的脾肿大[13]。

3

骨髓增生性疾病(myeloproliferativediseases，MPD)

MPD是一组造血干细胞肿瘤增生性疾病，又被称为骨髓增生性肿瘤（myeloproliferativeneoplasm，MPN）。在骨髓细胞普遍增生的基础上，红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系或髓系中的某一系细胞持续过度增殖，分别引发真性红细胞增多症（polycythemiavera，PV）、慢性粒细胞性白血病、原发性血小板增多症（essentialthrombocythemia，ET）和PMF。约7–18%MPN患者发生PHT[14]。

PHT的发生机制主要门静脉系统和肝静脉血栓形成、脾肿大和肝内髓外造血。有研究发现[15]，MPN发生内脏血管血栓的患者γ-GT高于正常上限，且明显高于无血栓者。MPD的诊断仍然依赖于肝活检和骨髓活检。

针对MPD导致PHT的治疗，方法与肝硬化PHT的治疗相似，但因患者通常肝储备功能良好，TIPS术后腹水和静脉曲张的完全缓解率为96.2%和93.3%。1年和2年的通畅率为89%和78%，1、2、3、4年生存率为96.4%、92.5%、85.2%和72.3%[18]。但对此类患者行TIPS术后血栓发生率高，需要长期抗凝治疗。Ruxolitinib对血栓的抑制作用还没有完全确定[17,19]，聚乙二醇干扰素α2a治疗伴有内脏血栓形成的PV及ET患者的临床研究已经结束，但结果尚未发表。[ClinicalTrials.gov-NCT]

曾有个案报道，部分脾脏栓塞术治疗伴有门静脉血栓的MPD患者的胃底静脉曲张有效。但值得注意的是，脾脏切除后可能加重造血障碍，血小板升高的患者术后更容易引起血栓而导致严重后果，因此对脾切除应慎重[20，21]。

4

Caroli病/综合征

Caroli病是指先天性肝内胆管囊样扩张，是一种少见的遗传性疾病。如果肝内胆管扩张同时合并先天性肝纤维化（congenitalhepaticfibrosis,CHF），则称为Caroli综合征[22,23]。本病由编码纤维囊性蛋白（fibrocystin/polyductin）的PKHD1基因突变引起，导致肾脏纤维囊性改变和肝脏胆管板畸形。此基因也是导致常染色体隐性遗传性多囊肾(autosomalrecessivepolycystickidneydisease，ARPKD)的基因，因此这两种疾病常同时存在。

在Caroli综合征患者，CHF可导致窦前性门脉高压。对于有门脉高压但肝功能损害较轻的患者，通过影像学可初步诊断Caroli综合征，而肝脏组织学检查和HVPG测定可确诊[25]。

目前尚无能够有效阻断和逆转CHF的药物[26]。对于门脉高压导致的食管胃静脉曲张及出血可采用内镜硬化治疗或EVL。非选择性β受体阻滞剂通过减少门脉血流量，减低门脉压力可能使部分患者获益[24]。对于反复出血的患者，可行脾肾分流术，在肝脏储备功能较好的儿童患者，分流后发生肝性脑病的比例很低，但在肾功能衰竭的患者中常见[27]。对于门脉高压不能控制、肝功能衰竭和反复发作的胆管炎患者，可行肝移植治疗。有研究显示[25]，肝移植后患者1、3、5年的生存率为86.3、78.4和77%，移植肝的存活率为79.9、72.4和72.4%。如果合并严重肾功能不全，肝肾联合移植的预后更好[28]。

5

多囊性肝病(polycysticliverdisease,PLD)

PLD是一种遗传性疾病，可以作为孤立的疾病存在，也可作为常染色体显性遗传性多囊性肾病(autosomaldominantpolycystickidneydisease,ADPKD)的肾外表现。孤立性PLD多以常染色体显性遗传为主，因此也被称为常染色体显性遗传性多囊性肝病(autosomaldominantpolycysticliverdisease,ADPLD)；大多数病例(约70-80%)没有发现突变[29,30]，其余少数病例(约20-30%)被鉴定出有PRKCSH或SEC63基因突变。而在ADPKD病例中，85%与PKD1变异有关，另15%与PKD2变异有关，这两个基因分别编码多囊蛋白1和2，表达于肾小管上皮细胞和肾脏的其他上皮区域。肝囊肿是因肝内胆道胚胎发育过程中胆管板畸形引起。胆管增生形成胆管微错构瘤，之后逐渐长大，可累及整个肝脏，囊肿不与胆管相通。

PLD所致门脉高压可以是肝（窦）前、肝（窦）后或窦性的。首先，囊肿压迫肝静脉或下腔静脉，导致肝（窦）后性PHT。其次，增大肝囊肿可压迫门静脉流入导致肝（窦）前性PHT。最后，在疾病的晚期肝纤维化的发展可能导致窦性PHT。PLD的诊断主要依靠影像学检查。

针对本病的治疗主要是减少或减小囊肿、减轻压迫。有研究显示，生长抑素及其类似物及mTOR抑制剂西罗莫司等均可使肝脏体积明显缩小[31-33]。囊肿穿刺硬化治疗和手术开窗治疗复发率高，长期效果有限。因肝脏囊肿导致肝脏结构扭曲、导致操作困难，因此多囊性肝病被认为是TIPS的禁忌证[35]。肝移植是对PLD唯一的有效治疗方法。58名终末期孤立性PLD患者接受肝移植治疗，1年和5年的移植器官成活率为94.3%和87.5%,患者的生存率为94.8%和92.3%[34]。

6

戈谢病（Gaucher’sdisease,GD）

GD是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病，其基因突变位点是染色体1q21。由于葡萄糖脑苷脂酶（GBA）基因突变所致GBA活性缺乏，导致其底物葡萄糖苷脂在肝脏、脾脏、骨骼、肺、脑等器官的巨噬细胞溶酶体内贮积，形成典型的贮积细胞（即“戈谢细胞”），进而使受累组织器官出现病变。根据有无神经系统病变分为两大类共3型（1型为非神经病变型，2型为急性神经病变型，3型为慢性／亚急性神经病变型）。其中1型约占94%，主要累及内脏和骨骼，并不累及神经系统。

肝脾肿大是最常见表现，而肝功能损伤相对较轻。GD长期肝脏受累，严重者可进展为肝硬化、PHT、肝细胞癌、肝功能衰竭等，常提示预后不良[36-39]。

GD导致PHT的主要机制是由于脾脏肿大导致血流量增加，因此，PHT多为肝前性。当病情进展到肝纤维化、肝硬化时，血流阻力增加，其PHT属于窦性。

针对GD可采用酶替代治疗(enzymereplacementtherapy，ERT)、底物减少法、药物性分子伴侣法以及其他基因治疗等。对于合并PTH的患者，主要是对症治疗，如β-受体阻滞剂预防食管胃静脉曲张出血等。目前并不推荐脾切除术降低门脉高压的治疗方案；在极少数情况下，对于有巨脾和肝前性PHT的患者，通过HVPG测定和/或肝穿排除PHT的其他病因后，才考虑脾切除[40]。

对于肝脏疾病进展为终末期肝硬化的患者，应考虑肝移植。有研究显示，GD患者肝移植术后10年肝脏中并未发现GD相关病理学证据[41]。

小结与展望

在临床上遇到PTH患者时，在优先考虑常见病的同时，也不应遗漏少见、罕见疾病。在病因治疗的基础上，应积极研究“新型”药物对降低门脉压力的作用，如他汀类、抑制血管生成的药物、抗凝剂、一氧化氮供体的临床效果。此外，还应建立良好的长期随访系统，以不断总结临床经验，准确评价各种诊断和治疗方的临床价值。

参考文献

[1]SANYALAJ,BOSCHJ,BLEIA,etal.Portalhypertensionandits







































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