不同类型胆管癌cholangiocarc
2018-4-25 来源：本站原创 浏览次数：次原文献：
肝内胆管癌位居肝脏原发肿瘤的第二位。肝内胆管癌的各种危险因素已有报道，其影像学和病理学表现可因潜在的危险因素而有所不同。肝内胆管癌根据形态学morphologic特征的不同，被分为三种类型：肿块型（为主）、管周浸润infiltrating型及管内型。在CT上，肿块型的肝内胆管癌常常表现为一个均匀homogeneous的低密度肿块，增强扫描呈有不规则的周边peripheral强化，可伴有包膜回缩capsularretraction、卫星结节和外周peripheral肝内胆管扩张dilatation等征象。管周浸润型胆管癌则以沿扩张或狭窄的胆管生长而不形成肿块为主要特征。在CT和MRI图像上，可以看到肝内胆管的扩张或不规则的狭窄伴弥漫性的管壁增厚和明显的强化。管内型的胆管癌则有多种的影像表现，包括广泛而明显的管腔扩张伴或不伴有乳头状隆起的肿块，息肉样的肿块伴胆管局限性扩张，胆管内铸型castlike肿块伴管腔轻度扩张，局灶性的管腔狭窄样的病变伴近端胆管的轻度扩张。掌握肝内胆管癌潜在underlying风险因素及形态学特征，对于诊断及与其它肝脏肿瘤和非肿瘤性病变的鉴别诊断非常重要。
前言
胆管癌是发生于胆道的恶性肿瘤（1）。大多数的胆管癌是由高、中、低分化的腺癌adenocarcinomas伴有大量的纤维组织构成（2）。肝内胆管癌约占所有肝内原发primary肿瘤的10-20%，仅有的治愈手段是根治性手术切除（2-4）。胆管癌根据形态学特征的不同，被分为三种类型，每个分型均有其各自典型的影像学征象（5）。具有典型影像学征象的胆管癌诊断不难，但并非所有胆管癌均具有典型影像学表现，常与一些其它肿瘤或非肿瘤病变相混淆。掌握各类肿瘤的病理学特征将有助于鉴别诊断及治疗方案的制定。本文从流行病学epidemiologic角度、风险因素、影像学技术、形态学分类等方面对胆管癌的影像和病理学关系进行探讨和阐述。
流行病学
胆管癌是第二常见的肝脏原发恶性肿瘤。胆管癌的发病率prevalence在不同地区有显著差异，在东南亚地区发病率最高(4,6)。值得注意的是Interestingly，近年来一些国家关于胆管癌的流行病学特征的报告显示，肝内胆管癌的患病率和死亡率在不断增高，而胆囊和肝外胆管癌的发生率则保持不变或减少(2)。这一趋势可能部分归因于肝门胆管癌的分类不明确，其与肝内和肝外胆管癌均有重叠cross-referenced，但肝门胆管癌应归类为肝外胆管癌或单独归于一类(2,7)。最近的一项流行病学研究解决了这个错误分类的问题，但显示即使在排除了错误分类的病例之后，肝内胆管癌的发病率实际上是增加了(7)。
风险因素
表1胆管癌的危险因素
肝吸虫病*。
肝石病(复发性化脓性胆管炎)*。
原发性硬化性胆管炎(PSC)?
病毒感染(人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒)
异常和畸形(胰胆管异常和胆总管囊肿，纤维囊性肝病[如，卡罗利病])
环境或职业毒素(二氧化钍，二恶英，聚氯乙烯)
胆道肠内引流术
饮酒过量
注意-所有的危险因素都有慢性胆道炎症的共同特征。
*在东方国家更常见。
?在西方国家更常见。
胆管癌有许多已知的recognized危险因素都与慢性胆管炎症inflammation有关（表1）。在这些危险因素中，肝吸虫感染(如后睾吸虫感染和华支睾吸虫感染)和肝内胆管结石是流行地区胆管癌的常见原因。与寄生虫感染相关的膳食或内源性亚硝胺类化合物在致癌过程中也起着重要的作用，可能是由于亚硝胺化合物对胆管上皮细胞增殖的致癌作用(2,8)。在影像学上，胆管癌与支睾吸虫病的联系可能表现为明显的prominent肿瘤周围及远端肝内胆管的扩张。在显微镜下，可以在扩张的胆管内看到一个退化的幼虫并伴有明显的胆管周围纤维化和炎症反应inflammatoryreaction（图1）(9)。在胆管腔内可见许多虫卵。在亚洲部分地区，尤其是日本、台湾、中国和韩国，肝石病是另一个常见的危险因素。在肝内胆管结石的病例中，高达10%的病例会发生胆管癌，而在流行区高达70%的胆管癌伴发肝内胆管结石(图2)(2)。肝内胆管结石的诊断与胆管癌的发生时间间隔约为8年，即使在完全清除结石后也可能发生肿瘤(12)。在CT上，与肝内胆管结石相关的胆管癌可以表现为胆管周围的软组织密度或胆管壁增厚及扩张，伴或不伴有胆管狭窄stricture。在增强扫描的门静脉期，累及的肝内胆管可较邻近的正常胆管有更明显的强化。门静脉闭塞obliteration，肝叶萎缩hepaticlobeatrophy及胆管脓肿也有发生(13,14)。在接受手术的未发生胆管癌的肝内结石患者中，胆道上皮内瘤变intraepithelialneoplasia(BilIN)在手术标本中常见(图3)。BilIN被认为是胆管癌的癌前病变precursorlesion，是一种具有扁平或微乳头状发育不良上皮的显微镜下病变，包括胆道上皮发育异常，异型胆道上皮细胞epithelium，或原位癌(15)。
在西方国家，PSC是胆管癌最常见的危险因素之一。胆管癌的发病年龄比散发性疾病(通常在PSC诊断的2年内)更早，胆管癌的风险与PSC或炎症性肠病的持续时间或严重程度无关(2)。在CT上，与潜在的PSC相关的胆管癌常表现为低密度肿块或胆管壁的增厚(16)。在肝石病和肝吸虫感染罕见的国家，胆管癌的流行病学特征尚不清楚。美国最近的一项研究表明，肝硬化cirrhosis、慢性丙型肝炎病毒感染和大量饮酒是这些国家的危险因素(17)。此外，欧洲的一项研究表明，具有与酒精相关的肝病、肝硬化、各种胆管疾病、慢性炎症性肠病或糖尿病的病史可能会增加发生胆管癌的风险(18)。以我们的经验，有慢性肝病的胆管癌病灶通常比较小，这可能与此类患者长期处于随访状态中有关。小的胆管癌可能表现为富血供hypervascular的肿瘤，而大多数大的肿瘤则表现为边缘强化的乏血供hypovascular肿块(19)。由肝硬化引起的胆管癌可见一个纤维化的假包膜，但在非肝硬化引起的胆管癌中这一征象并不常见。由肝硬化引起的胆管癌可见沿肿瘤表面的包膜回缩。这种包膜回缩也可见于有肝硬化背景的HCC，但其更多情况下提示是胆管癌(Fig4)。
胆管癌可由先天性胆总管囊肿choledochalcyst发展而来，其终生风险为10-15%(3,20)。手术治疗是一种选择，但切除胆总管囊肿不能完全预防癌变carcinogenesis。在接受手术的患者中，约有1%的患者会发生胆管癌(21)。合并感染性胆汁淤积和胆结石已被认为是导致胆管恶性病变的原因(21)。
成像技术
MDCT被广泛使用，不降低空间分辨率或扫描范围的多期扫描是可行的。在我们的研究机构中，通常对未进行过CT检查的患者进行平扫和增强三期扫描，包括晚期动脉晚期、肝静脉期和平衡期equilibriumphase扫描。平扫CT对胆管内结石的检测和鉴别具有重要意义。在增强扫描的图像上，通常很难区分胆管内肿瘤和结石(22,23)。动脉晚期在注射对比剂后20-30秒进行，该期相对于了解动脉解剖和制定手术计划有帮助(24)。肝静脉期在动脉晚期扫描后25-30秒内完成。在肝脏静脉期，胆管癌显示比邻近的正常肝实质parenchyma或正常胆管更明显的强化(25–27)。在延迟期扫描(在肝静脉期扫描完成后的-秒)，胆管癌通常比周围肝脏实质有更高的密度，这与胆管癌肿瘤内含丰富的纤维间质有关。造影剂注射后3-30分钟的延迟期扫描可以显示肿瘤的延迟强化，这一发现反映了肝内或肝门部胆管癌的肿瘤内有丰富的纤维间质，但在肝外胆管癌的评估中延迟扫描应用并不广泛(28,29)。我们机构的MR成像序列包括轴位和冠状位T2WI，脂肪抑制的T1WI，团注造影剂后的动态增强T1WI和MRCP。T2WI图像和动态对比增强的T1WI图像可以用于检测和描述肿瘤(30)。对比增强磁共振成像在鉴别良恶性胆管狭窄方面也很有用(31,32)。MRCP有助于对管周浸润型和管内型肿瘤的评估(33,34)。
形态学分型：影像与病理的相关性
根据日本肝癌研究协会提出的形态学分类系统(5)，胆管癌分为肿块型、管周浸润型和管内型(图5)。传统上,肝外胆管癌分为结节型,硬化型,或乳头状癌(3),分别对应肿块型、管周浸润型和管内型的肝内胆管癌。基于形态学特征的分类对于解释影像学特征和鉴别诊断具有重要意义。它也有助于预测肿瘤的播散和预后的判断及手术方法的规划(35–37)。
1.肿块型
肿块型胆管癌的形态学特征是一个均质的肿块具有明显的、不规则的边缘，且常伴有肿瘤边缘的胆树扩张。肿瘤导致的血管包裹Vascularencasement也很常见，但肉眼可见的血管内癌栓较为罕见。在US上，肿块型胆管癌表现为一个均质的肿块伴有明显的、不规则的边缘。在大约35%的肿瘤中可见周围的低回声边缘，由受挤压的肝实质或增生的肿瘤细胞构成(38)。超过3cm的肿瘤多为高回声，而小于3cm的肿瘤多为等低回声(39)。肿块型胆管癌典型的CT影像特征包括密度均匀，增强后不规则的周边强化并逐渐向中心推进，包膜回缩，卫星灶的出现，以及血管被包裹但无肉眼可见的癌栓(图6a–6c)(40–43)。其他常见的征象包括肝内胆管结石及相应的胆管扩张和门静脉阻塞，导致相应肝段的萎缩atrophy(44)。大体标本肉眼观，肿块型胆管癌的特征是一个均匀的质地较硬的肿块，边缘不规则有分叶lobulated，典型者无出血或中央坏死发生(Fig6d)(42)。组织学分析，存活的肿瘤细胞通常位于肿瘤的边缘。肿瘤的中心部分是由不同程度的纤维组织及少量分散的发生凝固性坏死的肿瘤细胞组成(图6e,6f)(30)。肿瘤在注射造影剂后的3-15分钟的延迟期影像上的增强程度与纤维间质间的间隙大小密切相关。Valls等(45)报道，81.8%的有严重纤维化的肿瘤有延迟强化，而无纤维化的肿瘤均不出现延迟强化。
肿块型胆管癌的MR表现与CT表现相似(30,33,44)。肿块在T2WI像上表现为边缘不规则的高信号团块，而T1WI为低信号。肿块的周边强化及向中心逐渐推进的表现在MR上比在CT上更明显(图7)。在某些情况下，MR的平衡期或延迟期可见肿块中央的显著强化，这与CT上的表现是一致的。肿瘤早期强化及廓清的区域显示生长活跃，而中心区域则主要由疏松结缔组织looseconnectivetissue和丰富的细胞间充质组成。肝内胆管癌的延迟期影像的高密度（信号）也可能与肿瘤的纤维基质有关(45,46)，而与无肝硬化背景的肝内胆管癌相比，有肝硬化背景的纤维间质丰富的胆管癌的预后较差(46,47)。并不是所有的胆管癌都表现为典型的影像学表现，而各种非典型的表现很常见。均匀的富血供强化不是常见的表现，可见于没有明显坏死、且纤维化基质的血管丰富的分化良好的肿瘤。持续的强化可能归因于血管纤维化基质的存在(48)。如果肿瘤表现为中央坏死，这在转移性腺癌中很常见，但胆管癌中少见(42)，这会为术前诊断带来困难。粘液癌Mucinouscarcinoma是胆管癌的一种特殊类型，可表现为T2WI的明显高信号和向心性强化，且应与血管瘤hemangioma相鉴别，前者在影像上表现为边缘的连续性强化，而后者为明显的结节状强化(49)。
肿块型胆管癌的鉴别诊断中应包括几个肿瘤或肿瘤样病变。有肝硬化背景的HCC，硬化型HCC，混合型肝细胞-胆管细胞癌的表现与胆管癌几乎相同。因此，这三种肿瘤应该一起考虑，尤其是有慢性肝病的患者(50–52)。此外，各种具有丰富的纤维间质的肿瘤，未成熟肝脓肿，其他部位的转移，以及肝结核tuberculosis都可有相似的发现。肝转移癌的中心坏死区域，T2WI呈高信号，T1WI呈低信号，在肝胆期上呈延迟强化。在原发性胆管癌中，这种中央坏死的区域并不常见，所以可以用于转移性病变与肿块型胆管癌的鉴别。脓肿在肝内结石患者中常见，其壁厚且有强化、中央为囊变区，这在胆管癌中不常见可与之鉴别。未成熟的immature脓肿在很早期的阶段的表现与胆管癌相仿，尤其是在胆管癌的高危患者中。在这些病例中，连续随访follow-up扫描的发现有助于做出正确的诊断。肝结核表现为多层结构，可与胆管癌相鉴别(图8)。
2.管周浸润型
管周浸润型胆管癌的特征是胆管扩张或狭窄，没有肿块形成，胆管呈细长的，针状的，或分支状的异常表现。浸润型胆管癌表现为一种小的、类似于肿块的病变或弥漫性的胆管增厚，伴或不伴有胆管管腔的阻塞，视肿瘤程度而定(53,54)。在CT和MR中，由于肿瘤浸润，可见弥漫性管壁增厚和增强后的强化，并有胆管的异常扩张或不规则狭窄以及外周peripheral胆管的扩张(图9)。这种类型的肿瘤在肝内胆管癌中罕见,但大多数肝门hilar胆管癌都是这种类型(图10)(13,55,56)。在肝脏的边缘，与单纯的管周浸润型胆管癌相比，肿块与管周浸润混合型胆管癌更容易发生。
管周浸润型胆管癌的鉴别诊断包括肝外肿瘤的门静脉周围淋巴管lymphangitic转移（门静脉周围轨道征）(57)。后者可以根据(a)无胆管的扩张和(b)包括肝两叶的弥漫性病变，区别于管周浸润型胆管癌。管周浸润型胆管癌往往局限于某个肝段或叶，并表现为胆管扩张，提示为胆道的疾病。胆管周围囊肿的表现可能与胆管癌相似，但它们可以很容易地区别于管周浸润型胆管癌，基于其表现为多发的沿胆管走行的有清晰独立边缘的囊肿，而没有没有胆管扩张或软组织密度的病变。
早期诊断管周浸润型胆管癌可能是非常困难的，因为病变一开始可能仅仅表现为管腔的狭窄。对管周浸润型胆管癌的正确诊断依赖于区分良恶性的局限性狭窄。(a)边缘不规则、不对称性的asymmetric胆管狭窄、胆管壁有强化、淋巴结肿大，以及(b)胆管周围的软组织病变都提示恶性狭窄(58,59)。
3.管内型
表2BilIN分型
分类描述
BilIN-1低度胆管上皮发育不良，轻度细胞核异型，提示瘤样变。
BilIN-2高度胆管上皮发育不良，细胞核异型明显，但未达到明显恶变。
BilIN-3原位癌，细胞核异型，明显的恶变。
来源：参考文献15和60。
管内型胆管癌是一种有趣的胆管癌因为它有多种多样的影像学特征，生长缓慢且预后相对较好。管内型的胆管癌有多种的影像表现形式，包括(a)广泛而明显的管腔扩张伴乳头状papillary隆起的肿块；(b)广泛而明显的管腔扩张不伴可见的肿块；(c)管内息肉样polypoid的肿块伴胆管局限性扩张；(d)胆管内铸型castlike肿块伴管腔轻度扩张；(e)局灶性的管腔狭窄样的病变伴近端proximal胆管的轻度扩张。
管内型胆管癌可以大体或显微镜下分型。显微镜下的病变可能代表典型的胆管癌的早期形态，而肉眼可见的病变可能代表明显的大体病理形态。大体病灶表现为乳头状或管状息肉样病变。胆道内导管内乳头状肿瘤目前被认为是胰腺导管内乳头状黏液瘤的对应物counterpart，常与标记的黏液蛋白分泌物有关。显微镜下的病灶是与BilIN相关联的扁平的或微乳头状生长的肿瘤，这被认为是胆管癌的癌前病变，包括低级别(BilIN-1)、高级别(BilIN-2)上皮内发育不良和原位癌(BilIN-3)(表2)。BilIN被认为是胰腺上皮内瘤变的对应物(15,60–64)。
第一种（a）管内型胆管癌最明显的CT或MR影像学表现是弥漫性的胆管扩张，多灶性沿表面播散乳头状或斑块状plaquelike的肿块(图11)(65)。这些乳头状的肿瘤在胆管镜检查和肉眼检查中可能看起来像海藻seaweed或珊瑚coral。在US检查中，相对于周围的肝组织表现为一个胆管内的息肉样病变。在CT平扫中，显示为一个位于扩张胆管内的相对周围肝实质低密度或等密度的肿块。注射造影剂后，胆管内肿瘤可见强化。这种病变通常局限于胆管壁，US和CT上可完整显示(40,66,67)。在某些病例的图像上，仅能看到肝内胆管显著扩张，而看不到梗阻性肿块或胆管狭窄。这些影像学表现是大量分泌的粘液导致的。由于黏液在US上通常是无回声的anechoic，而在平扫CT上呈水样密度，因此很难在US或CT上显示(66)。乳头状生长的肿瘤在大体标本上清晰可见(图11c)。肿瘤很容易从表面脱落slough，并会产生沉积物或结石。第二种类型的（b）管内型胆管癌和第一种一样具有广泛而明显的胆管扩张，但在CT、MR或肉眼检查中没有可见的肿瘤，其主要原因是因为微乳头仅显微镜下可见(图12)，或是因为成像方式的空间分辨率有限。第三种类型的（c）管内型胆管癌为管内肿块伴胆管局限性扩张。导管内乳头状肿块通常可见，但黏液分泌并不显著，因此远端胆管扩张并不明显prominent(图13)。这种类型的肿瘤与侵犯胆管的HCC的鉴别点在于HCC的肿瘤位于胆管外、动态增强呈富血供强化、有一个明显的纤维包膜或假包膜pseudocapsule等征象(22)。这种类型的胆管内肿瘤也可能与一种胆管内的肿瘤样结石相混淆。平扫时的高密度及增强扫描无强化有助于胆管内结石的诊断，而一个有强化的息肉样肿块伴有相邻胆管壁的不规则增厚则提示是管内型胆管癌(68)。但是，肝内胆管结石的存在并不能排除并发管内型肿瘤的可能，对此情况不应忽视(13)。胆管囊腺瘤或囊腺癌可表现为一个包含囊内病变的囊肿，这与管内型肿瘤表现相似(69)，但前者与胆管不相通有助于作出正确的诊断。第四种类型的（d）管内型胆管癌是影像上最难以诊断的类型。它表现为轻度的局限性胆管扩张，其内可见软组织密度影，在CT或MR图像中有轻度的强化(图14)。铸型的肝内胆管结石可能与这种类型的肿瘤表现相似，但钙化的存在和增强扫描无强化有助于对其做出正确的诊断。但是，如前所述，肝内胆管结石可以并发胆管癌。最后一型（e）管内型胆管癌表现为局灶性的管腔狭窄样的病变伴近端胆管的轻度扩张，而没有可见的肿瘤(图15)。这种狭窄可能是潜在的炎症和纤维化的继发表现，也可能代表一个小的肿瘤。这一类型应与良性狭窄和上皮内的不典型增生(BilIN-1或BilIN-2)相鉴别。在肝内结石病变中，大多数局限性狭窄最终是良性的；然而，这些狭窄应该被高度怀疑为恶性可能。
结论
目前的证据表明，尽管在解剖分类上存在争议，但世界范围内的胆管癌的发病率仍在增加。肝吸虫病和肝石病是东亚地区常见的危险因素，而在西方国家，PSC、肝硬化、酒精相关肝病和糖尿病是比较常见的危险因素。胆管癌可以根据大体的形态学特征进行分类，分为肿块型、管周浸润型和管内型，而各自的影像学特征可能取决于潜在的致病因素(表3)。管内型的胆管癌根据其影像学表现可再分亚型，包括(a)广泛而明显的管腔扩张伴乳头状隆起的肿块；(b)广泛而明显的管腔扩张不伴可见的肿块；(c)管内息肉样的肿块伴胆管局限性扩张；(d)胆管内铸型肿块伴管腔轻度扩张；(e)局灶性的管腔狭窄样的病变伴近端胆管的轻度扩张。这些影像学表现与病理相关，可与胆道内乳头状瘤和BilIN的新病理概念有关。形态学分类对解释影像学表现和理解肿瘤的行为有帮助。最后，在进行鉴别诊断时要考虑各种肿瘤和非肿瘤性疾病。
表3各型的胆管癌的影像学表现
形态学分型
影像学表现
US
CT
MR
肿块型
高回声(3cm)，低或等回声(3cm)，
边缘低回声(占所有肿瘤的35%)。
密度均匀，
不规则边缘增强，
逐渐向中心推进。
T2WI高信号，T1WI低信号，
动态对比增强见边缘向中心推进的强化;
相关征象:包膜回缩、卫星结节、血管被包裹而无明显的癌栓形成，肝内胆管结石。
管周浸润型
小的，类似肿块样的病灶或弥漫性胆管增厚伴或不伴胆管闭塞。
多见于肝门部胆管癌，细条形或分枝状，弥漫性胆管壁增厚有强化，胆管异常扩张或有不规则狭窄。
多见于肝门部胆管癌，细条形或分枝状，弥漫性胆管壁增厚有强化，胆管异常扩张或有不规则狭窄。
管内型
局限性或弥漫性胆管扩张伴或不伴胆管内息肉样病灶。
1.弥漫而显著的胆管扩张伴有管内的平扫时相对于周围肝实质等或低密度的乳头状肿块，增强扫描可见强化；胆管内可有明显的粘液积聚；
2.明显的肝内胆管扩张而无明确肿块或胆管狭窄；
3.管内息肉样肿块伴有局限性的胆管扩张，无明显的粘液分泌；
4.胆管内铸型小息肉样肿块轻度强化伴管腔轻度扩张；
5.局灶性的管腔狭窄样的病变伴近端胆管的轻度扩张
1.弥漫而显著的胆管扩张伴有管内乳头状肿块，增强扫描后可见强化；胆管内可有大量粘液成分。
2.明显的肝内胆管扩张而无明确肿块或胆管狭窄；
3.管内息肉样肿块伴有局限性的胆管扩张，无明显的粘液分泌；
4.胆管内铸型小息肉样肿块轻度强化伴管腔轻度扩张；
5.局灶性的管腔狭窄样的病变伴近端胆管的轻度扩张
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