隋宾艳，赵琨肝细胞癌患者术后辅助C

一、研究背景

　　肝癌是严重威胁我国人民生命健康和国民经济发展的恶性肿瘤之一，发病率为21.35/10万，在全国恶性肿瘤中位居第二，年肝癌新发病例数占全国恶性肿瘤新发病例总数的11.60%，约占全球肝癌新发病例总数的55%；肝癌死亡率18.43/10万，占我国因恶性肿瘤死亡病例数的15.97%。同时，肝癌给社会和患者带来了巨大的经济负担，据不完全估计，肝癌导致的例均直接医疗费用和非医疗费用分别高达.3元和~元。

　　我国肝癌发病的主要病因是病毒性肝炎,如乙型、丙型病毒性肝炎；除此以外，黄曲霉毒素、酒精性肝硬化也是肝癌发病的重要原因。肝癌按病理学类型主要分为肝细胞性肝癌、胆管上皮细胞性肝癌和混合细胞性肝癌，我国肝癌主要病理类型为肝细胞肝癌,约占全部肝癌发病率的90%。

　　目前肝癌的治疗手段主要有外科治疗(如肿瘤切除术、肝脏移植术)和非外科治疗(动脉化疗栓塞、局部射频消融、免疫治疗及分子靶向治疗等)。对临床最常见的中晚期肝癌患者，经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)是目前非手术治疗的首选方案。TACE技术结合了化疗和血栓介入治疗，将抗肿瘤药物和血管栓塞剂经导管导入肿瘤供血动脉（通常为肝动脉），形成肝动脉栓塞，导致肿瘤血供中断或减少，随后肿瘤发生坏死、缩小。但由于门静脉供血、形成侧支循环以及肿瘤过大等原因，TACE存在疗效不理想、肿瘤坏死率较低等情况，且化疗导致患者免疫力降低，易引发肿瘤复发和转移。因此在临床上将TACE与自体免疫细胞疗法（cytokine—inducedkiller，CIK）或DC-CIK联合应用，将CIK或DC-CIK回输穿插于单次或多次TACE之间，以解决单纯应用TACE疗效和生存质量不佳、复发率和转移率较高等问题。

　　肝癌预后不良，即使获得根治性切除，5年内仍有60%～70%的病人出现转移复发；并且，由于肝癌发病较为隐匿,早期肝癌患者往往无临床症状表现,因此约有70%的肝癌患者在确诊时已属中晚期,失去了手术切除的机会，这类患者五年生存率仅为20%。临床效果系统评价研究结果显示，肝细胞癌患者接受手术后辅助CIK/DC-CIK细胞免疫治疗与接受单纯手术相比，可以显著降低患者1年和3年复发率，提高0.5年和1年总体生存率以及生存质量。本研究通过经济学模型模拟，对比分析肝细胞癌手术后患者开展辅助CIK细胞免疫治疗与不开展CIK辅助治疗的成本效果，为肝细胞癌患者选择治疗方案提供参考。

　　二、研究方法

　　鉴于评估技术与比较技术在生存率和复发率方面存在显著差异，本研究采用成本效用分析方法，并通过质量调整生命年（QALYs）来呈现结果。对成本的估计基于国家药物经济学评价指南，仅包括直接医疗费用（即与提供该项技术服务有关的固定成本和变动成本），不考虑因疾病或死亡导致的生产力损失和患者为前往医疗机构接受该项治疗服务而发生的个人支出。本研究目标人群为接受完单纯手术治疗的原发性肝癌患者。假设队列人群接受上述治疗的起始年龄为50岁，队列内所有个体具有相同特征。

1.干预措施

　　本研究的干预措施为肝细胞癌手术后辅助CIK细胞免疫治疗。鉴于国内尚无统一的技术操作规范，根据前期国内一项回顾性研究资料,假设采用如下治疗方案对肝细胞癌患者实施手术后辅助CIK细胞免疫治疗。患者在手术一个月以后，开始接受CIK输注治疗。每疗程输注8次，每次1.0~1.5×。起初一个月接受4次强化治疗，每周一次；随后进行4次加强治疗，每两周一次；之后进行一个月一次的巩固治疗，在患者病情稳定的情况下，巩固治疗不限次数。患者的CIK治疗时间为1年。比较措施是手术治疗后不开展CIK辅助治疗。研究时间跨度为35年，随访时间为终生。

2.成本效果阈值

　　我国尚未设定成本效果分析阈值。本研究参考世界卫生组织的推荐意见，当每额外获得1个QALY的成本低于3倍人均GDP时，即可认为新技术具有成本效果；当每额外获得1个QALY的成本低于人均GDP时，可以认为新技术非常具有成本效果。根据国民经济和社会发展统计公报，年我国人均GDP为元。因此本研究设定的成本效果分析阈值为3倍的人均GDP，即元。

3.决策分析模型

　　本研究基于Markov过程的决策分析模型，开展肝细胞癌患者术后CIK细胞免疫治疗经济学评价，包括决策树模型（见图1）和Markov疾病自然史模型（见图2）两个部分。在决策树模型中，手术治疗后肝细胞癌患者有两种备选治疗策略，即不接受CIK辅助治疗或接受CIK辅助治疗。无论选择哪种治疗策略，之后都将进入一个以1年为周期的基于Markov过程模拟的接受手术治疗后肝细胞癌患者的疾病自然史过程，一直随访至患者死亡。

在Markov模型中，假设患者总是处于一定数量的健康状态中。在每个周期里，患者既可以停留在原有健康状态，也可以转换到其他健康状态。本研究决策分析使用的Markov模型共包括术后患者的4个健康状态：健康、肝癌复发、死于其他原因、死于肝癌，并假设所有患者都是具备相同特征的队列，起始年龄为50岁。

　　本研究通过TreeAgeSoftwarePro11.0(TreeAgeSoftware,Inc.Williamstown,MA)实现模型的模拟和分析。

4.敏感度分析

　　对所有变量分别开展单因素敏感度分析，通过变动各个参数的取值范围对模型重新开展分析，以检验不同参数取值对研究结论的影响程度。能将增量成本效果比（ICER）推高至成本效果阈值（元）及以上的变量被认为是影响变量。然后对单因素敏感度分析识别出的影响变量开展阈值分析（thresholdanalysis），判断出不具有成本效果的变量阈值。

　　原则上，敏感度分析基于参数值的95%可信区间进行。当无法从原始研究中获得参数值的95%可信区间时，对治疗成本分别进行减半和翻倍作为变动区间来开展敏感度分析。

　　三、研究结果

1.模型参数

　　本研究模型参数来源于一手资料、二手资料和专家意见。其中，成本参数主要来源于一手资料分析结果；效果参数优先考虑系统评价和meta分析研究结果，其次是高质量的RCT试验结果，再是其他相关文献资料。当缺乏适宜的文献资料时，通过征求专家意见或参考有关指南标准进行研究假设。

（1）状态转化概率。模型中的健康状态转化概率来自文献研究结果。Meta分析[3]结果显示，肝细胞癌患者接受手术治疗后复发率约为60%，敏感度分析范围是48%~72%。

　　手术治疗后肝细胞癌患者死于肝癌的概率来自两篇国外文献，基线值为0.56，敏感度分析范围为0.38~0.86，与根据前期国内开展的一项病例对照研究推算结果接近。

　　肝细胞癌患者手术后死于其他原因的概率从中国年寿命表中提取一般人群的年龄别死亡率获得。

（2）效果参数。接受CIK治疗后的患者，复发肝细胞癌的相对危险度取自国内学者近期发表的两篇meta分析研究，基线值为0.36，敏感度分析范围取其95%可信区间，即0.17~0.75。

CIK辅助治疗的肝癌相关死亡风险和CIK辅助治疗的其他死因风险均来自韩国近期开展的一项多中心RCT研究，基线值分别为0.19和0.21。

（3）健康权重。肝细胞癌术后复发患者的健康权重来自Levy,A.R.等开展的一项国际性、多中心乙肝患者生活质量评价研究，结果显示我国大陆地区患者乙肝引起的肝细胞癌健康权重是0.31，该研究未提供该参数的95%可信区间，敏感度分析上限和下限分别取均值的20%和-20%作为变动范围。

（4）治疗成本。本研究对成本的估计仅包含直接医疗费用，鉴于国内尚无统一的诊疗方案，为保证成本参数与效果参数来源的一致性，肝癌手术+CIK治疗的成本采用Pan等的研究——广州地区的医院治疗成本，按当前广州地区肝细胞癌患者术后辅助CIK治疗收费标准（每次输注细胞至少1×）.5元计算，一个疗程8次输注的CIK治疗成本为.78元。成本敏感度分析范围按输注次数4~8次，单次输注收费标准~元计算，即CIK治疗成本敏感度分析范围为~元。

（5）贴现率。根据我国经济学评价指南推荐意见，如果疾病治疗的时间超过一年，就应对成本进行贴现。本研究按年贴现率3%对成本和健康收益同时进行贴现,敏感度分析范围为0~8%（见表1）。

2.成本效果分析

（1）单纯手术治疗、手术后辅助CIK治疗与不开展任何治疗比较。按3%贴现率计算，手术后不进行CIK辅助治疗可获得0.39个QALYs的健康收益，其相应的治疗成本为元，增量成本效果比为元/QALY；手术后辅助CIK治疗可获得1.88个QALYs的健康收益，其相应的治疗成本为元，增量成本效果比为元/QALY。根据本研究设定的成本效果阈值（3倍人均GDP），与不开展任何治疗相比，单纯手术治疗和手术后辅助CIK治疗均具有成本效果，但手术后辅助CIK治疗具有更高的增量成本效果比（见表2）。

（2）手术后辅助CIK治疗与单纯手术治疗比较。按3%贴现率计算，手术后开展CIK辅助治疗与不开展CIK辅助治疗相比较，可获得1.49个QALYs的额外收益，其相应花费的额外成本为.43元，增量成本效果比为.49元/QALY。根据本研究设定的成本效果阈值，手术后辅助CIK治疗与单纯手术治疗比较具有成本效果（见表2）。

3.敏感度分析

　　本研究将模型参数在较大范围内进行取值，对模型参数进行单因素敏感性分析发现，手术联合CIK治疗相对于单纯手术治疗的增量成本效果比较为稳定，对参数的取值变化不敏感，低于3倍人均GDP。相对于术后肝癌复发率和CIK治疗成本，CIK辅助治疗后肝细胞癌复发的风险比对研究结果的影响较大，但增量成本效果比变动范围仍在成本效果阈值以下，未能改变CIK辅助治疗具有成本效果的结论。

（1）术后肝癌复发率。术后肝癌复发率对成本效果分析结果无显著影响，在其取值范围内（0.48~0.72），术后辅助CIK治疗与不进行CIK辅助治疗比较均具有成本效果，相应成本效果比变动范围为~元/QALY。

（2）CIK治疗成本。CIK治疗成本对成本效果分析结果的影响不显著，无论CIK治疗成本如何变动，成本效果比一直保持在.49元/QALY不变。这可能跟模型设定的CIK治疗成本只发生在术后第一年有关。

（3）CIK辅助治疗后肝细胞癌复发的风险比。CIK辅助治疗后肝细胞癌复发的风险比对成本效果分析结果的影响较为显著，当其在0.17~0.75变动时，成本效果比的变化范围为.78~元/QALY，一直保持在低于成本效果阈值的范围内。

四、研究局限性

1.结论外推性问题

　　由于缺乏国家级诊疗规范，本研究的干预措施经济学评价医院的治疗方案和成本、效果数据，把该研究结果和结论外推到全国范围时，应考虑到评价结果的不确定性。

2.模型结构的不确定性

　　本研究模型仅设定了4个健康状态，且假设复发后患者不能转换到健康状态，与临床实践有一定差异；同时，对CIK治疗的成本仅假设第一年发生，而CIK治疗的效果参数则是根据5年内的随访结果推断到远期，在一定程度上增加了高估增量成本效果比的可能。

作者：

隋宾艳，北京师范大学社会发展与公共政策学院；

赵琨，国家卫生计生委卫生发展研究中心。

全文详见《卫生经济研究》总期

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