专家分享靶向药物为胆管癌治疗带来新希望

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胆管癌(CCA)既罕见又具有侵略性，目前系统治疗方案(吉西他滨gemcitabine+顺铂cisplatin)仅能产生有限的效果。美国著名癌症治疗中心—乔治敦-隆巴迪综合癌症中心血液学副教授AiwuRuthHe博士说，靶向药物如FGFR抑制剂pemigatinib、英非替尼infigratinib(BGJ)及IDH1抑制剂ivosidenib(Tibsovo)在临床试验中显示出了令人鼓舞的疗效，这可能预示了胆管癌治疗的未来。她也表示“CCA是一种罕见的肿瘤，发病率不高，但它具有遗传异质性，超过70％的CCA患者伴有1个或以上基因变异。”

▲AiwuRuthHe博士

胆道系统肿瘤主要包括胆囊癌和胆管癌，约占所有消化系肿瘤的3%，绝大多数为腺癌，侵袭性强，预后极差，5年存活率＜5%。胆道系统肿瘤全球发病率呈现上升趋势，其中亚洲国家最为常见。胆管癌是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，根据发生部位可将其分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两种类型，其中肝外胆管癌约占75%，肝内胆管癌占25%，肝内胆管癌的发病率仅次于原发性肝细胞癌，肝内胆管癌的组织学表现主要为胆管浸润性和周围浸润性两类。

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FGFR抑制剂

Pemigatinib是一种针对FGFR1/2/3的选择性口服抑制剂，FDA目前正对其优先审查，用于既往接受过治疗的FGFR2基因融合或重排的局部进展或转移性CCA患者。[1]年ESMO大会上公布的II期FIGHT-开放性，单臂试验数据结果显示，pemigatinib在此患者人群中有强力且持久的有效性。[2]

▲基因泰克公司新闻稿

纳入研究试验的患者为局部进展或转移性CCA，且至少接受过一种预先治疗。将患者分为3组。A组例FGFR2融合/重排的患者，B组20例携带其他FGF/FGFR突变的患者，C组18例无FGFR2突变的患者。所有患者均接受13.5mgpemigatinib口服治疗，疗程为2周和1周延期。A组的客观缓解率(ORR)为35.5％(95％CI，26.5-45.4)，中位缓解持续时间(DOR)为7.5个月(95％CI，5.7-14.5)。在其他两组中未观察到响应。A组的中位无进展生存期(PFS)为6.9个月，B组为2.1个月，C组为1.7个月。AiwuRuthHe说：“pemigatinib的疾病控制率超过了80％，大多数FGFR2融合或重排的患者都有某种程度的肿瘤缩小。”数据截止至年3月22日，总生存期(OS)数据尚不充足，FGFR2融合/重排患者的中位随访时间为15.4个月，中位治疗时间为7.2个月，中位OS为21.1个月；FGF/FGFR突变患者在中位随访的19.9个月中的中位OS仅为6.7个月；FGFR2没有发生突变的患者在中位随访的24.2个月中的中位OS只有4.0个月。▲FIGHT-试验A、B、C三组OS0年1月，FDA根据年ESMO大会上首次公布的II期临床试验（N=71）结果，授予infigratinib一线治疗晚期或转移性CCA患者的快速通道资格，及治疗胆管癌的孤儿药资格认定。[3，4]▲BBIO公司新闻稿研究结果发现，FGFR2融合阳性患者ORR为31.0％（95％CI，20.5-43.1）。没有观察到完全缓解的患者，18例（25.4％）患者部分缓解。中位PFS为6.8个月（95％CI，5.3-7.6），中位OS为12.5个月（95％CI，9.9-16.6）。▲Infigratinib在FGFR2融合阳性患者中的ORRAiwuRuthHe说，大约11％的肝内CCA患者携带FGFR变异，因此这些药物可能对该疾病的治疗产生疗效。正在招募中的III期PROOF试验(NCT)也在评估Infigratinib。携带FGFR2基因融合或易位的晚期胆管癌患者将被分为mgInfigratinib治疗组及gemcitabine/顺铂标准治疗组。研究的主要终点是PFS。次要终点包括OS以及研究者评估与gemcitabine/顺铂治疗组相比接受Infigratinib治疗患者的PFS。0年3月4日，中国苏州—信达生物制药公司宣布，其FGFR1/2/3抑制剂pemigatinib的2期关键性注册临床研究完成中国首例患者给药。该项研究的目的是评估pemigatinib在既往至少接受过一线系统治疗、成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）基因融合或重排的中国晚期胆管癌患者中的有效性和安全性。敬请期待试验结果！2

IDH1抑制剂

AiwuRuthHe说，高达20％的CCA患者携带IDH1突变，该突变预后较差。研究人员正在评估ivosidenib（一种IDH1突变型口服小分子抑制剂）作为一种潜在的靶向疗法。根据在年ESMO大会上提出的关键性III期ClarIDHy研究（NCT）发现，该药物可能改写胆管癌的治疗。[5]

▲ClarlDHy研究实验的分组

在该试验中，将例晚期胆管癌和IDH1突变型胆管癌患者随机分配为每天口服mgivosidenib组（n=）及安慰剂对照组（n=61）。在影像学出现进展的迹象后，允许从安慰剂组转到ivosidenib组。

在进入研究试验之前，患者接受了多达2种既往治疗，包括1种含gemcitabine或5-氟尿嘧啶的治疗方案。

与安慰剂相比，ivosidenib组的中位PFS更长（2.7vs1.4个月；HR，0.37；95％CI，0.25-0.54；P0.）。尽管超过一半的患者（57％）转用ivosidenib治疗，但也降低了31%的死亡风险（HR，0.69；95％CI，0.44-1.10；P=0.06）。

▲ClarlDHy试验ivosidenib和对照组的PFS

ivosidenib组的6个月PFS率为32％，12个月PFS率为22％。AiwuRuthHe说：“对于IDH1突变的CCA，肿瘤进展非常迅速。”

Ivosidenib组与安慰剂组的6个月OS率为67％vs.48％，12个月OS率为59％vs.38％。与安慰剂治疗相比，Ivosideni改善了OS。

▲ClarlDHy试验ivosidenib和对照组的OS3

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参考文献

1、IncyteannouncesacceptanceandpriorityreviewofNDAforpemigatinibasatreatmentforpatientswithcholangiocarcinoma[newsrelease].Wilmington,DE:Incyte;November27,.bit.ly/35KAHZf.AccessedMarch23,0.

2、VogelA,SahaiV,HollebecqueA,etal.FIGHT-:aphase2studyofpemigatinibinpatients(pts)withpreviouslytreatedlocallyadvancedormetastaticcholangiocarcinoma(CCA).Presentedat:ESMOCongress;September27-October1,;Barcelona,Spain.AbstractLBA40.

3、BridgeBioPharma’sQEDtherapeuticsreceivesfasttrackdesignationforinfigratinibinadultswithfirst-lineadvancedormetastaticcholangiocarcinomaandorphandrugdesignationforinfigratinibfortreatmentofcholangiocarcinoma[newsrelease].SanFrancisco,California:BridgeBioPharmaInc;January6,0.Bit.ly/2s17Ald.AccessedMarch23,0.

4、JavleM,LoweryM,ShroffRT,etal.PhaseIIstudyofBGJinpatientswithfgfr-alteredadvancedcholangiocarcinoma.JClinOncol.;36(3):–.doi:10./JCO..75.9

5、Abou-AlfaGK,MaracullaTM,JavleM,etal.ClarIDHy:Aglobal,phase3,randomized,double-blindstudyofivosidenib(IVO)vsplaceboinpatientswithadvancedcholangiocarcinoma(CC)withanisocitratedehydrogenase1(IDH1)mutation.Presentedat:ESMOCongress;September27-October1,;Barcelona,Spain.AbstractLBA10_PR.

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