祝贺我院郑刚教授新作他汀类药物与肝脏安

他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，其主要降低血总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，还具有保护血管内皮细胞功能、抗炎、稳定粥样斑块等作用。该类药物包括辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀，临床适用于高胆固醇血症、混合性高脂血症和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高危患者的一级和二级预防。绝大多数人对他汀的安全性和耐受性良好，少部分会出现不良反应如肝酶异常。大约1%的患者服用他汀后会出现无症状的、剂量相关的转氨酶水平升高＞正常值上限（ULN）3倍，通常比较短暂，但仅此一项并不表示肝损伤。他汀类药物肝毒性非常罕见，发生率约为0.%。目前尚无法提前预测哪些患者会出现严重的肝毒性，医生应警惕这种罕见情况的相关症状和体征，特别是既往有肝病的患者[1]。

他汀类药物对肝功能的影响

肝生化指标包括血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、间接胆红素（IBil）、总胆汁酸（TBA）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、白蛋白/球蛋白（A/G）、胆碱酯酶、γ-谷氨酰转酞酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）等，通过检测肝脏生化标志物的改变可了解肝脏损伤程度。

①反映肝细胞损伤指标：如ALT、AST升高。其中ALT被推荐为肝损害最敏感的指标，受年龄、性别、体重指数（BMI）、饮食习惯等多种因素的影响，也可见于心、脑、肾等其他组织器官损伤或炎症时。单一的轻、中度肝酶升高（即不伴胆红素的升高）并不反映药物真实的“毒性”。肝转氨酶的升高仅代表肝细胞内酶的释放，并不是评价肝功能的指标。准确评价肝功能的指标包括白蛋白、凝血酶原时间及直接胆红素。②提示胆汁淤积指标：血清ALP升高。③监测肝脏转运有机阴离子和清除循环内源性或外源性物质的能力的指标：如血清TBil。④反映肝脏合成功能的指标：如血清ALB水平和凝血酶原时间。其中凝血酶原时间（PT）是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标[2]。

肝酶增高的机制及预后

他汀为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，可引起剂量依赖性血清氨基转移酶升高，常伴有肝脏肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长等。他汀致肝损伤的类型有：细胞毒型、胆汁淤积型和混合型。他汀致细胞毒型肝损伤的机制可能是通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶，引起肝细胞染色体DNA断裂和细胞形态学变化，导致肝细胞凋亡所致。他汀致胆汁淤积型肝损伤的机制可能是使肝细胞窦状隙膜或胆管侧膜上转运体表达减少或功能障碍，或通过抑制胆盐和胆汁酸排泄相关转运蛋白的活性所致[3]。

他汀致肝酶升高的其他机制还包括该药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏，也可能与以下一些机制有关：①肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应；②合并脂肪肝；③同时使用可能导致肝酶升高药物；④大量饮酒等。心肌损害、肺栓塞、溶血、再生障碍性贫血、肌肉疾病（皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎）、甲状腺疾病、剧烈运动等情况都可能引发非肝源性转氨酶升高，其特点为：以AST升高为主，AST/ALT＞1，通常＜5ULN，否则考虑肝脏累及；通常合并乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）等酶学改变。孤立性肝源性转氨酶升高不等于肝脏损害，美国国家脂质学会（NLA）有关他汀肝脏安全性评估建议指出，他汀相关的肝酶升高并不是肝脏损害的指征[4]。

他汀诱导的肝酶异常呈剂量依赖性，绝大多数转氨酶升高＜3ULN，多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系。他汀减量或停药后肝酶大多恢复正常；即使不调整剂量，约70%也可自行下降；肝酶增高后继续使用他汀尚无引起肝衰竭的报道；尚无证据表明大剂量他汀与明显肝损伤及肝衰竭有关。他汀治疗中的肝衰竭罕见（百万分之一），并不高于普通对照人群。肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击。在~年全美例肝植患者中，仅3例可能为他汀相关肝衰竭[5]。所有他汀药物均可能导致肝衰竭，但均无死亡发生。需要注意的是，他汀治疗患者发生肝酶持续异常和严重肝损伤的原因可能与他汀无关。

他汀引起肝脏损害的发生率

早期临床试验及长期大规模随机对照临床试验（RCT）均发现，他汀应用与血清ALT及AST水平升高存在相关性。Chan等[6]评估了58项随机临床试验（RCT）的亚洲患者使用阿托伐他汀的安全性。入选了例患者（人接受了阿托伐他汀），其中人是亚洲人（人接受了阿托伐他汀）。研究结果显示，在所有接受他汀治疗患者中，约1％～2％出现肝酶水平升高超过3ULN，停药后肝酶水平即可下降。另一项研究进行了阿托伐他汀80mg/d安全性的荟萃分析，入选了17项RCT包括来自例参与者的。汇总分析显示，阿托伐他汀80mg/d的耐受性较差（RR=1.29），并增加了转氨酶升高的风险（RR=4.59）[7]。

Virani等[8]分析了例在退伍军人事务部寻求治疗的ASCVD患者，确定了15年期间有例患者（13.71％）出现他汀类药物相关副作用（SASE）记录。发生SASE患者中使用他汀和高强度他汀分别为72％和28.1％；没有发生SASE患者中使用他汀和高强度他汀分别为81％和31.1％。发生SASE患者血LDL-C和非HDL-C水平分别为99mg/dL和mg/dL，而没有SASE的患者中，血LDL-C和非HDL-C水平分别为84mg/dL和mg/dL。在美国的临床实践中，他汀类药物引起严重的肝毒性风险约为0.％，大约有10％的患者由于主观症状而停止服用他汀类药物，最常见的是肌肉症状而肌酸激酶没有升高[9]。

英国GPRD队列确定了年至年间首次服用辛伐他汀（例）或阿托伐他汀（）处方但未曾有肝病记录的患者。结果发现71例阿托伐他汀患者发生严重肝毒性（TBil＞60μmol/L，AST或ALT＞U/L或ALP＞1U/L），而辛伐他汀则为例。所有阿托伐他汀相对于辛伐他汀的调整后危险比[AHR]为1.9。例高剂量阿托伐他汀（HAD）患者中有0.44％发生肝毒性，例低剂量阿托伐他汀（LDA）中有0.07％，名高剂量辛伐他汀（HDS）中有0.09％，例低剂量辛伐他汀（LDS）中有0.05％。与LDS相比，HDA的AHR为7.3，LDA的AHR为1.4，HDS的AHR为1.5。该研究结果提示，阿托伐他汀的前六个月与辛伐他汀相比，肝毒性的风险增加，高剂量阿托伐他汀和低剂量辛伐他汀之间的差异最大[10]。

易患因素和临床特征

Kalantari等[11]评估了阿托伐他汀对肝脏转氨酶变化的影响。这项前瞻性半实验研究共纳入例患者。入选者在使用阿托伐他汀之前，ALT和AST在正常范围，分别有25例（12.1％）ALT异常和16例（7.8％）AST异常。在研究期间，ALT和AST保持在正常范围内（分别为23.3IU/L和21.8IU/L）。患者使用不同剂量的阿托伐他汀与ALT/AST变化之间没有关系，他汀类药物治疗后男性的ALT平均值在基线（26.9IU/L），8周（30IU/L）和16周（28.8IU/L）显着高于女性（22IU/L和22.2IU/L）。该研究结果提示，没有任何肝不良反应支持阿托伐他汀的安全性，对他汀类药物的患者无需常规肝功能检查。但是，另一项系统回顾和荟萃分析，总结了他汀类药物治疗对肝损伤发生率的影响，以明确他汀类药物治疗是否可能导致肝功能检查异常。该研究入选16项RCT总计例。结果显示，他汀类药物治疗肝损伤的比值比（OR）为1.18。亚组分析表明，氟伐他汀显著增加了肝损伤的风险（OR=3.50），并且每天超过40mg的剂量对肝损伤有不利影响（OR=3.62）。该研究提示，他汀类药物治疗可显着增加肝损伤的风险，尤其是氟伐他汀超过40mg/d时更是如此[12]。

Wang等[13]分析了例他汀所致肝损害（SILI）患者，按照3:1的比例，随机选择例对照与SILI患者相匹配，对SILI的风险因素和转归进行分析，特别