从肝内到肝外一例不明原因肝内胆汁淤积

赖嘉翚

医院消化内科

一例不明原因肝内胆汁淤积并多系统受累的漫长诊治过程

病例资料：

患者，男性，39岁，主诉：发现肝功能异常1年余，身目黄染、腹胀2月。于年9-22入院。

现病史：

患者1年余前因“肺病”就医院，查转氨酶升高（具体不详），病因不详，予治疗后肝功能可好转。2月前无明显诱因出现双眼及皮肤黄染，尿色加深，浓茶样，伴上腹胀，无腹痛、腹泻，无发热、皮肤瘙痒，无大便颜色变浅，医院，检查示“ALTU/L，ASTU/L，TB.7umol/L，GGTU/L，ALPU/L；CT检查提示肝脏无异常，肝内外胆管无扩张，脾脏增大；双肺间质性肺炎并多发肺大泡，左上肺结核伴小空洞”，予治疗（具体不详）后，症状无明显好转。为进一步诊治来我院，门诊拟“黄疸查因：原发性硬化性胆管炎？原发性胆汁性肝硬化？”收入我科。起病以来，有咳嗽，咳少许白色粘痰，活动后有胸闷、气促，偶有四肢大关节酸痛，无腰痛、排酱油样小便，无明显尿少、脚肿，无排柏油样或白陶土样大便。精神、睡眠可，胃纳欠佳，尿黄如浓茶，大便如常，近1年体重下降3Kg。

既往史：

多年前行“阑尾切除术”，术程顺利，术后恢复可。年因咯血诊断为“间质性肺炎、肺大泡”，予治疗后咯血停止。年、年反复肺大泡破裂，予多次胸腔闭式引流处理，年行右侧“部分肺叶切除术”，术中有输血史，术后恢复可。病程中逐渐出现活动后气促，目前爬2层楼梯后觉气促明显。医院诊断为“肺结核”，无抗结核治疗。诉年起出现口干、皮肤干燥，每天需大量喝水。曾从事塑料模具生产。

家族史：

奶奶因“鱼鳞病”去世，父亲有“肺气肿”病史。

入院体格检查：

全身皮肤粘膜中度黄染，干燥明显伴脱屑，如鱼鳞状，右肺肋缘处及麦氏点附近见陈旧性手术疤痕。右上胸部稍饱满。双肺呼吸音粗，均闻及少量湿性啰音。胸前毛细血管扩张（-）。全身皮肤干燥伴脱屑，如鱼鳞状，皮肤巩膜中度黄染。肝脾肋下未及。移动性浊音（-）。双下肢未见凹陷性水肿。

辅助检查：

年8医院检查示：ALTU/L，ASTU/L，TB.7umol/L，GGTU/L，ALPU/L；CT示：肝脏无异常，肝内外胆管无扩张，脾脏增大。肺部CT示双肺间质性肺炎并多发肺大泡；左上肺结核伴小空洞。痰涂片结核杆菌（-）。血气分析：氧饱和度96.6%，二氧化碳分压36.9mmHg。WBC19.35e9/L，N%75.6%，Hbg/L，PLTe9/L；ASTU/L，ALTU/L，GGTU/L，ALPU/L，TB.5umol/L，DB92.9umol/L，CHOL20.21mmol/L；PT10.9s，PTA%。肝炎系列I、肝炎系列II未见明显异常。铜蓝蛋白0.g/L。结核杆菌抗体阴性。痰一般细菌培养及鉴定：无致病菌生长。G6PD+地贫组合、自身免疫性肝炎系列、ANCA系列、ENA系列、狼疮四项无异常。胸部螺旋CT平扫+增强扫描诊断所见:1、右肺部分切除术后改变，双肺间质性肺炎并中重度纤维化；2、肺气肿，双肺多发肺大泡；3、肝S2、S4段小囊肿；4、肝内胆管轻度扩张。上腹部MR平扫+增强+MRCP：1、肝内所见，考虑为胆管炎并多发胆源性肝脓肿，胆总管胰腺段充盈缺损影，考虑为结石可能；2、慢性胆囊炎；胆囊多发息肉；3、脾大。肺组织玻片我院病理科会诊：送检肺组织部分肺泡腔变窄，间质纤维组织增生明显，有玻璃样变性及少量的淋巴浆细胞浸润，伴有灶性出血，符合肺泡的炎症性病变伴间质纤维组织增生明显。

入院诊断：

黄疸查因：感染所致梗阻性黄疸？其他原因？

2

双肺间质性肺炎并中重度纤维化

3

肺气肿

4

双肺多发肺大泡

5

鱼鳞病

6

阑尾切除术后

7

神经鞘瘤

入院后予“哌拉西林他唑巴坦（特治星）”抗感染、思美泰退黄、阿拓莫兰、丹参多酚酸盐、天晴甘美护肝、降酶治疗。

诊治经过1：

-9-1患者天开始出现左上臂内侧疼痛，可触及一肿物，影响左肩胛区酸痛不适，仍有尿黄，口干明显，喝水量大，尿量ml-ml。血常规：WBC9.83*10E9/L，N%76.8%，RBC3.95*10E12/L，HGBg/L，PLT*10E9/L，生化：AST77U/L，ALT84U/L，GGTU/L，ALPU/L，ALB35.3g/L，TBIL.4umol/L，DBIL98.7umol/L。行皮下结节彩超：左侧上臂及右侧腘窝低回声团，性质待定。并行皮下结节活检术。并取年肺组织玻医院病理科检查结果回复：组织改变为间质性肺炎伴肺大疱形成，未见朗格汉斯细胞组织细胞增多症的病理改变。送我院病理科会诊结果回复：符合肺的炎症性病变伴间质纤维组织增生明显，结合免疫组化结果，未见确切朗格汉斯细胞组织细胞增多症证据。皮下结节病理：神经鞘瘤。垂体MR平扫+增强：垂体后叶及垂体柄病变，考虑为朗格汉斯细胞组织细胞增多症。-9-26考虑患者存在垂体性尿崩症转入神经外科，转入神经外科后完善腰椎穿刺术，脑脊液相关检查未见异常，排除中枢神经系统感染，查性激素六项、生长激素、三点皮质醇正常，考虑为垂体炎，给予护肝、退黄等及应用弥凝改善尿崩症。患者尿明显减少，尿量维持在-ml，建议继续保守治疗，但复查胆红素较前升高。-10-5复查指标：WBC13.9*10E9/L，N%76.2%，肝功生化：ASTU/L，ALTU/L，TBIL.6umol/L，DBIL98.3umol/L，凝血功能正常。

诊治经过2：

-10-10转入感染科继续治疗，转入后加强思美泰退黄、护肝、利胆、抗感染等治疗。-10-30考虑患者肝内胆管炎症严重，31/10、1/11及2/11三天使用地塞米松6mg、4mg、4mg治疗诊断性治疗。12/11复查血常规：WBC12.75*10e9/L（中性粒81％）、RBC3.81*10e12/L、Hbg/L、PLT*10e9/L;生化：ASTU/L、ALTU/L、GGTU/L、ALPU/L、ALB30.1g/L、GLB28g/L、TBil.6umol/L、DBil.7umol/L、K+3.85mmol/L、Na+mmol/L、Cl-99.3mmol/L、BUN1.92mmol/L、GLU4.89mmol/L、Cre69umol/L。13/11开始加用美卓乐16mgqd治疗。19/11复查血常规：WBC17.12*10E9/L，N%79.3%，肝功生化：ASTU/L，ALT79U/L，GGTU/L，ALP1U/L，ALB35.6g/L，TBIL78.9umol/L，DBIL62.4umol/L，凝血功能正常。病情稳定予带药出院，带药方案为美卓乐12mgqd，胃舒平2#tid，钙尔奇D0.6qd，弥凝0.25#qid。-12-9再次入院，复查生化全套：TBIL89.0umol/L，DBIL74.5umol/L，ALB43.6g/L，ALTU/L，ASTU/L，ALPU/L，GGTU/L。-12-11调整激素用量为美卓乐8mgqd，并加强护胃、护肝、退黄等治疗。-12-24肝功十七项：总胆红素71.2umol/L，直接胆红素59umol/L，白蛋白37.g/L，谷丙转氨酶U/L，谷草转氨酶U/L，碱性磷酸酶U/L，谷氨酰转肽酶U/L。年开始自行停用美卓乐，长期服用熊去氧胆酸、健肝灵治疗，多次复查肝功提示轻度黄疸（TBIL波动于70-80umol/L）

诊治过程3：

-01-13患者因尿黄、身目黄染再次加重1月入院，慢性肝病病容，皮肤巩膜重度黄染，全身散在鳞屑样皮疹、黄瘤，腹平、肝脾肋下未及。入院复查：血常规：白细胞总数12.19x10E9/L，中性粒细胞绝对值10.3x10E9/L，血小板计数×10E9/L，。生化：总胆红素.1umol/L，直接胆红素.5umol/L，谷丙转氨酶U/L，谷草转氨酶U/L，碱性磷酸酶U/L，谷氨酰转肽酶U/L。ESRmm/H。凝血酶原时间16.5sec，凝血酶原活动度64%。腹部MR+MRCP考虑胆总管下段结石，肝内胆管扩张炎症较前进展。肝门部多发淋巴结；肝内多发囊肿；胆囊结石；慢性胆囊炎；脾大。结合影像学考虑患者为先天性胆管扩张症Caroli病，患者存在先天胆道狭窄及扩张，反复合并感染，并发结石，建议尽早手术治疗，解除梗阻，保持胆道通畅，减少感染、结石、肿瘤等并发症发生危险。因春节放假，患者暂不行手术并自动出院。-2-13再次入我院肝胆外科。胸片:考虑双肺间质性炎症并部分纤维化，基本同前。上腹部CT提示：胆总管下段多发小结石。-2-17复查肝功能提示：总胆红素.7umol/L，直接胆红素.3umol/L，入肝胆外科后考虑患者身目黄染病史较长，且有免疫系统病史，目前暂不考虑胆管结石引起黄疸，予转感染科进一步治疗。

诊治过程4：

转入后予思美泰退黄、护肝、抗感染、增强免疫等治疗，-2-20患者患者自觉双下肢膝关节、踝关节、胫骨、股骨酸痛，肌肉无酸痛；诉尿黄、身目黄染、皮肤瘙痒较前加重，-02-23复查生化：总胆红素umol/L，白蛋白33.1g/L，谷丙转氨酶U/L，谷草转氨酶U/L，谷氨酰转肽酶U/L，碱性磷酸酶1.U/L。患者目前内科治疗效果不理想，考虑患者为先天性胆管扩张症（Caroli病），建议行肝移植术，患者及家属表示因经济原因拒绝。后一直诉双下肢关节痛，未予特殊处理偶有好转，开始患者拒绝检查，后疼痛加剧，予曲马多止痛处理症状改善不明显，予急查髋关节、膝关节、踝关节片提示：右侧股骨下段、胫骨、腓骨多发骨质破坏，并股骨下段及腓骨近、远端病理性骨折，考虑恶性肿瘤可能性大。骨科会诊后考虑未排病理性骨折。于3-9已行骨折外固定术。建议予行PET-CT检查明确是否存在肿瘤。但由于经济原因暂不同意行相关检查。3-16患者仍乏力，下肢疼痛，精神较差。查体：皮肤巩膜重度黄染，右上胸部稍饱满，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，双下肢无浮肿。辅查：生化全套：钾2.59mmol/L，肌酐(酶法).8umol/L，钙3.44mmol/L，白蛋白32.g/L，直接胆红素.2umol/L，总胆红素.8umol/L，谷丙转氨酶U/L，谷草转氨酶U/L。血常规：白细胞总数11.16x10E9/L，中性粒细胞绝对值9.61x10E9/L，血红蛋白浓度93g/L。现病情重，诊断尚不明确恶性肿瘤未排，患者拒绝行进一步检查，要求自动出院。出院后电话随访患者1月后因“呼吸衰竭”死亡。

讨论：总结病史

患者病情主要分4个阶段：

阶段1：

年因咯血诊断为“间质性肺炎、肺大泡”，曾有反复肺大泡破裂及行“部分肺叶切除术”，年曾在待地诊断肺结核，

阶段2：

患者肝损黄疸加重，后出现尿崩症表现,曾考虑朗格汉斯细胞增多症、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、原发性硬化性胆管炎等，但送09年组织玻片送外院及我院病例会诊未发现朗格汉斯细胞(未做免疫化)，垂体MR提示垂体病变转神经外科治疗，神经外科考虑垂体炎后予弥凝改善尿崩症，但黄疸加重再次转入感染科。

阶段3：

转入感染科后考虑患者肝内胆管炎症严重给予诊断性激素治疗有效，后美卓乐16mgqd启始治疗，后我院复查TBIL波动于70-80umol/L，年开始自行停用美卓乐，多次复查肝功提示轻度黄疸。

阶段4：

-01-13患者因尿黄、身目黄染再次加重1月入院，生化：总胆红素.1umol/L，直接胆红素.5umol/L，结合影像学考虑患者为先天性胆管扩张症Caroli病，建议手术治疗，但患者情况不允许，-2-20患者患者自觉双下肢膝关节、踝关节、胫骨、股骨酸痛，肌肉无酸痛，复查黄疸进一步加重，考虑患者为先天性胆管扩张症（Caroli病），建议行肝移植术，但因经济原因拒绝。髋关节、膝关节、踝关节片提示：右侧股骨下段、胫骨、腓骨多发骨质破坏，并股骨下段及腓骨近、远端病理性骨折，考虑恶性肿瘤可能性大。建议予行PET-CT检查明确是否存在肿瘤。自动出院后电话随访患者因“呼吸衰竭”死亡。

很遗憾，这个病例病人到死都没有明确诊断，不是一个完美的病例。

诊治中存在4个关键的临床问题：

间质性肺疾病的诊治与预后

2

胆汁淤积性肝病可以明确，具体是什么原因？LCH能解析吗？

3

Caroli病的诊断明确吗？

4

引起多发骨质改变的疾病的原因是什么？

临床关键问题1——间质性肺病：

间质性肺病包括多种急性和慢性肺部疾病，既有临床常见病，也有临床少见病，目前引起间质性肺病的已知原因有：与结缔组织疾病相关的间质性肺病（如系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎、皮肌炎等），与职业相关的间质性肺病（如尘肺、硅肺等），与药物相关的间质性肺病（如胺碘酮、甲氨蝶呤所致疾病等），与环境相关的间质性肺病（如过敏性肺炎等），原因未明的间质性肺病称为特发性间质性肺炎（如特发性肺纤维化）。临床上IPF预后较差，中位生存期为2-3年，对HRCT符合病理类型为UIP的不必仅需活检，仅需要除外其他以及原因（如结缔组织病相关、职业相关），HRCT表现为可能或不符合UIP的患者，需进行外科肺活检。本例患者中患者诊断间质性肺炎但无特殊治疗后已存活10年，期间未发生呼吸衰竭，但多次出现肺大泡破裂，临床上需要除外的疾病是朗格汉斯细胞组织细胞增多症、α-胰蛋白酶缺乏症、结节病等，曾行肺切除术，医院病例均未提示朗格汉斯细胞组织细胞增多，电镜未见Birbeck颗粒，后补充免疫组化CD1a（-），S-（-），可能病程进展到重度纤维化，取材部位未能取出责任的临界病灶有关。该病例后期以黄疸为主要表现，后忽视了对间质肺改变的进一步深度挖掘。

临床关键问题2——

LCH引起的胆汁淤积性肝病？

胆汁淤积性肝病是各种原因引起的胆汁形成、分泌和（或）胆汁排泄异常引起的肝脏病变。根据病因可分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤积及混合性胆汁淤积。胆汁淤积持续超过6个月称为慢性胆汁淤积。生化指标方面，建议AKP水平高于1.5倍ULN，并且γGT水平高于3倍ULN可诊断胆汁淤积性肝病。该患者可符合胆汁淤积性肝病诊断，引起常见成人胆汁淤积性肝病的病因分类如下表1，常规检查除外各种嗜肝病毒、酒精、药物、AIH、PBC、PSC后，结合患者影像学出现胆源性肝脓肿，需进一步考虑遗传性肝病，尤其是胆管板畸形（如先天性肝纤维化），以及肝外的全身性疾病引起的肝内胆汁淤积，后患者出现尿崩症，MR提示垂体病变，垂体炎，未除外为朗格汉斯细胞组织细胞增多症，经过弥凝对症处理后尿崩症可缓解，考虑垂体和胆道“炎症”，诊断性激素后效果好，维持一段时间能使得胆红素维持在轻度升高水平。患者肺部、胆道、垂体以及后期出现的骨破坏整体病程而言，可能符合朗格汉斯细胞组织细胞增多症的治疗后改变，好像符合LCH的诊断。LCH生物学行为多样，既可以表现为发展缓慢的单发损害，又可以表现为进展迅速的伴器官功能衰竭的弥漫性多发病变，全身各个系统器官均可累及。组织学上，镜下可以发现特征性的朗格汉斯细胞，细胞核皱缩或有核沟，核染色质分散均匀，核仁不明显；免疫组化CD1a（+），S-（+），电镜下胞浆中还可看到特征性Birbeck颗粒。受累器官评价上，需进行多种检查PET-CT、骨髓（涂片和活检）、骨骼（X-ray、骨扫描、骨CT或MRI）、肺部（血气分析、肺功能、胸部HRCT）、腹部（肝功能、腹部BUS，必要时内镜检查和活检）、内分泌（24小时出入量、禁水试验、ACTH、GH、24h尿皮质醇定量）、口腔（会诊、上下颌骨X-Ray），可惜该病理中皮肤改变病理无特异性，既往肺组织病理活检或因纤维化程度较重仅见间质改变，没有进一步挖掘，如行PET-CT骨髓活检等。恰巧使用激素正式LCH化疗药物，病人在病因未明时诊断性治疗有好转。

表2：

临床关键问题3——Caroli病的诊断？

我们回顾Caroli病的特点，(1)患者的肝内胆管呈节段性囊状或柱状扩张；(2)对胆结石、胆管炎和肝脓肿有明显的易患趋势；(3)无肝硬化和门脉高压存在（4）很多患者多合并有多发性肾小管扩张。单从肝胆的改变，仿佛可以解析目前改变，但是值得注意的是LCH累及肝胆道后期广泛肝内胆管炎性破坏、胆结石胆管炎、肝脓肿或囊肿的改变与Caroli病有时难以鉴别。第三次患者住院中，失访一年，已经变换了主诊医疗小组，主诊断医生总结以往病历资料当时考虑Caroli病，其支持点：反复黄疸，伴皮肤瘙痒、黄瘤等胆汁淤积表现；肺大泡等其他脏器先天结构异常表现；辅助检查提示胆酶显著升高；上腹部MR提示肝内所见，考虑为胆管炎并多发胆源性肝脓肿，胆总管胰腺段充盈缺损影，考虑为结石可能；慢性胆囊炎；胆囊多发息肉；脾大。不支持点：MRCP未见典型串珠状扩张及胆管内液平；也曾考虑囊性纤维化：肝内胆管异常、反复间质性肺纤维化；但患者无出汗异常、无胰腺异常；后患者腹部MR+MRCP考虑胆总管下段结石，肝内胆管扩张炎症较前进展。肝门部多发淋巴结；肝内多发囊肿；胆囊结石；慢性胆囊炎；脾大。当时黄疸进一步上升，考虑胆总管下段结石引起梗阻性黄疸导致黄疸加重，故而曾转外科手术解除梗阻，后因病人一般状态差未能手术治疗。

临床关键问题4

——引起多发骨质改变的原因是什么？

后期患者出现多发骨质破坏，并股骨下段及腓骨近、远端病例性骨质，恶性肿瘤可能性大，未能进一步PETCT明确诊断，临床常见的溶骨性破坏有①创伤②甲状旁腺亢进③骨血管瘤④骨肿瘤⑤骨骼先天性发育异常，又称进行性骨干发育不全⑥全身性疾病累及骨骼，如鬼怪骨病（大块骨质溶解症、Gorham-Stout综合征）、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、非朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Erdheim-Chesterdisease,ECD)、恶性组织细胞增生症等。病人后续仅以对症外固定处理后出院，因为经济原因未完善骨扫描、骨髓活检等明确诊断，更因黄疸进行加重，肝功能急转直下却未能性肝移植，实属遗憾。

终极问题：

患者先后出现肺间质纤维化、肝内胆汁淤积、尿崩症、多发骨质破坏，将以上四个涉及临床关键的分析交叉汇合，或许能解析病人整个病情的是组织细胞增多(LCH及ECD可能大)，组织细胞增生症是组织细胞(单核-巨噬细胞)异常增生为特征的一组疾病，大体被分为朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)、非朗格汉斯细胞组织胞增生症(NLCH)以及恶性组织细胞增生症，生物学行为多样，既可以表现为发展缓慢的单发损害。又可以表现为进展迅速的伴器官功能衰竭的弥漫性多发病变，全身各个系统器官均可累及。损伤部位局部活检如皮肤、骨、肺的活检是确诊的有效方法。组织细胞增生症可引起肝内巨噬细胞活动增加，肝内库普细胞肥大增生，引起肝内胆汁淤积，肝细胞损伤和胆管受累，进而可发展为肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭，预后极差。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸可用于多种原因引起得而胆汁淤积，此患者经常规护肝、退黄、抗感染治疗后病情曾有好转，仍需针对病因治疗，提示疑难肝内胆汁淤积时，应该更多







































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