刘金来高出血风险患者PCI围手术期抗血

　　经皮冠状动脉介入手术（percutaneouscoronaryintervention，PCI）是目前治疗冠心病的重要手段，但PCI过程中球囊扩张、支架植入等操作使冠状动脉内斑块破裂，内皮完整性受损后暴露内皮下组织激活血小板和凝血因子，从而启动凝血过程，易造成支架内血栓形成。在这个过程中，血小板激活是最关键的因素之一。基于此，PCI围手术期的抗血小板治疗对于预防血栓形成尤为重要，但抗血小板治疗在预防血栓形成的同时必然带来出血风险的增加。因此，对于拟行PCI的患者，应该准确地评估患者缺血、出血风险后选择合理的抗血小板治疗策略。

一、缺血、出血风险评估

　　CRUSADE出血评分是年SubherwalS等学者提出的评估急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）患者出血风险的评分系统[1]，共有基线红细胞压积、肌酐清除率、心率、性别、慢性心衰（chronicheartfailure，CHF）征象、既往血管性疾病、糖尿病、收缩压8项指标，分别根据这些指标的高低或分类予以不同的分值，按所有分值的总和将患者分为极高危、高危、中危、低危、极低危5个出血危险等级，评分越高患者的出血风险越高。CRUSADE研究共纳入71,例ACS患者，按CRUSADE评分对其进行出血评估，结果显示中高危出血风险的患者共37,例，占54.1％。研究提示ACS患者面临高出血风险，临床制订治疗策略时应选择可以有效平衡缺血与出血风险的药物。

　　出血是ACS患者的无声杀手，PCI成功的巨大阻碍。HORIZONS-AMI研究[2]共纳入例行直接PCI治疗患者，随访3年，观察院内大出血对于患者长期预后的影响。分别观察了1个月内、1个月至1年、1年至3年时院内大出血与死亡风险的相关性。结果发现，1个月内，有院内大出血的患者病死率为11％，而无大出血的患者病死率仅1.8％，大出血使死亡风险增高6.22倍，而30天至1年时院内大出血患者的病死率为7.3％，而无出血者为1.3％，风险增高6倍，1年至3年时院内大出血患者的病死率为8.5％，无大出血者仅为2.4％，风险增高3.67倍。从这些数据我们可以看到，住院期间发生大出血导致死亡风险增高3～6倍，提示院内大出血是死亡率的独立预测因子。PARIS研究[3]也显示，与持续双联抗血小板治疗（dualantiplatelettherapy，DAPT）的患者相比，因出血或不依从而中断DAPT治疗者2年主要不良心血管事件（majoradversecardiovascularevents，MACE）校正HR为1.50，较持续治疗者风险增加50％；中断治疗后7天内、8～30天和30天以后的校正HR逐渐降低，分别为7.04（3.31～14.96）、2.17（0.97～4.88）和1.30（0.97～1.76），研究校正了其他因素包括年龄、性别、是否为急性冠脉综合征、地域、支架类型、植入支架数。

　　对出血后不良结局的深入解析，提示临床抗血小板治疗决策需更加谨慎。出血后脑局部供血减少引起的脑卒中、贫血和输血后发生的炎症以及因出血停用抗血小板治疗引起的支架内血栓形成，都是导致出血事件发生后死亡率增加的原因[4]。血栓与出血之间冰火不容，在ACS治疗中必须考虑抗栓与出血的平衡，以这个原则来指导临床。

　　出血风险评估是DAPT决策的重要组成部分。年欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）的不稳定型心绞痛（unstableangina，UA）／非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segmentelevationmyocardialinfarction，NSTEMI）指南[5]中指出，出血风险的评估是决策过程的重要组成部分（I，B），制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内，对出血高危患者，应该采用已知可降低出血风险的药物、联合用药和非药物方法（血管途径）（I，B）。年ESC的UA/NSTEMI指南[6]更新强调，推荐用已建立的评分工具评估预后及出血风险（如GRACE危险分层、CRUSADE出血评估）。CRUSADE评分可有效评估ACS出血风险。而GRACE评分是基于GRACE研究制定，可以有效预测患者缺血风险，包括院内及出院6个月时的死亡和MI风险[7]。入院时8项评估指标包括年龄、心率、血压、血清肌酐水平、心力衰竭的Killip分级、入院时心脏停搏、ST段偏离、心肌酶水平升高；出院及门诊9项评估指标包括年龄、心力衰竭史、心肌梗死史、心率、血压、ST段压低、初始血清肌酐、心肌酶升高、非院内PCI史[8]；按所有指标值的总分将危险级别分为低危、中危和高危三层，分别对应不同的死亡风险。随着ACS抗栓力度的加强，出血与缺血一样成为影响PCI患者预后的重要因素。应用CRUSADE出血危险评分和GRACE缺血评分可有效识别PCI患者出血／缺血危险，以便提供合理的临床治疗方案。ACS患者缺血与出血风险并行，CRUSADE出血评分工具共有8个临床常用指标，而GRACE评分入院有8个指标、出院评估有9项指标，综合看这两个评估工具，可看到有心率、收缩压、血清肌酐水平和心衰这4项评估指标是共有的，提示ACS患者不仅有高缺血风险也存在高出血风险。

二、药物支架时代，理想的DAPT时间

　　年ESCST段抬高型心肌梗死（ST-segmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）指南推荐[9]，STEMI患者无论何种治疗策略，应给予阿司匹林＋ADP受体拮抗剂（如氯吡格雷75mg／日）双联抗血小板治疗至少12个月（Ⅰ，C）。年美国心脏病学会基金会（AmericanCollegeOfCardiologyFoundation，ACCF）／美国心脏病协会（AmericanHeartAssociation，AHA）的UA/NSTEMI指南推荐[10]，支架术后者给予氯吡格雷75mg／日维持剂量，植入药物涂层支架（drug-elutingstent，DES）者维持至少12个月，植入金属裸支架（baremetalstent，BMS）者维持至12个月（Ⅰ，B）。年中国PCI指南推荐[11]，对于ACS患者，无论植入BMS或DES，阿司匹林＋ADP受体拮抗剂（如氯吡格雷75mg／日）至少持续应用12个月。而在年ESC／欧洲心胸外科协会（EuropeanAssociationForCardio-ThoracicSurgery，EACTS）的心肌血运重建指南[12]中则将双抗使用时间作了更详细的分类。该指南推荐，对于稳定型冠状动脉疾病（stablecoronaryarterydisease，SSCAD）患者，植入DES者双抗治疗维持6个月（Ⅰ，B），植入BMS者维持至少1个月（氯吡格雷mg负荷量，以后75mg/d）（Ⅰ，A）；对于非ST段抬高的ACS患者和STEMI患者，双抗治疗维持12个月（Ⅰ，A）［阿司匹林～mg负荷量，以后mg/d（Ⅰ，A）。P2Y12抑制剂普拉格雷60mg负荷量，以后10mg/d（Ⅰ，B）；或替格瑞洛mg负荷量，以后90mgbid（Ⅰ，B）；如无药（无普拉格雷或替格瑞洛）或有禁忌证时，氯吡格雷mg负荷量，以后75mg/d（Ⅰ，B）］。

　　最近一项纳入10项随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）共32,例患者的荟萃分析[13]比较了术后短时间双抗（shoerterdualantiplatelettherapy，S-DAPT，双抗3～6个月）和长时间双抗（longerdualantiplatelettherapy，L-DAPT，双抗12个月）的疗效与安全性。结果显示，与L-DAPT患者相比，S-DAPT患者支架内血栓形成（OR1.71，95％CI1.26～2.32，P＝0.）、心肌梗死（OR1.39，95％CI1.20～1.62，P＜0.）的风险更高，出血风险（OR0.63，95％CI0.62～0.75，P＜0.0）较低，而卒中（OR0.99，95％CI0.78～1.24，P＝0.）、全因死亡率（OR0.87，95％CI0.74～1.01，P＝0.）、心血管死亡（OR0.94，95％CI0.76～1.15，P＝0.）则无显著性差异；第一代DES术后发生支架内血栓的风险较第二代DES高（OR2.33，95％CI1.63～3.34）。另外还有12项临床试验正在开展，以探讨不同药物支架时理想的双抗时间[14]。

三、高出血风险患者的DAPT策略

　　既往研究表明，阿司匹林有导致上消化道出血的危险性，而且随着剂量的增加危险性也随之增加（75mg/d：OR2.3，95％CI1.2～4.4；mg/d：OR3.2，95％CI1.7～6.5；mg/d：OR3.9，95％CI2.5～6.3）[15]，即使是服用阿司匹林肠溶片也无法避免（RR2.7，95％CI1.4～5.3）[16]。可能有人认为，将阿司匹林改成氯吡格雷可减少上消化道出血的发生，然而DDW年会报告显示，服用氯吡格雷的患者发生上消化道出血的风险与服用小剂量阿司匹林的患者相似（氯吡格雷／噻氯吡啶：RR3.1，95％CI2.2～4.4；阿司匹林：RR3.6，95％CI2.9～4.3），联用氯吡格雷／噻氯吡啶＋非甾体类抗炎药（non-steroidantiinflammatorydrugs，NSAIDs）的患者发生上消化道出血的风险（RR15.5，95％CI4.7～50.4）亦不低于联用阿司匹林＋NSAIDs的患者（RR10.2，95％CI6.2～16.7）。幽门螺杆菌（helicobacterpylori，Hp）感染是阿司匹林使用者上消化道出血的危险因素，感染Hp及表达细胞毒素相关蛋白A（CytotoxinassociatedgeneA，CagA）或服用阿司匹林mg/d以下的患者发生上消化道出血的风险均显著增高（CagA＋Hp：OR3.0，95％CI1.8～4.9；阿司匹林：OR4.8，95％CI2.3～10.1），而两者均有的患者发生上消化道出血的风险则进一步增高（OR7.6，95％CI3.4～17.1）。美国胃肠病学会（AmericanCollegeofGastroenterology，ACG）的关于阿司匹林胃肠道损伤共识意见[17]中指出，曾有胃肠道不良事件史（溃疡、出血）、年龄超过60岁、大剂量阿司匹林（超过常规剂量2倍）、合并使用糖皮质激素、合并使用抗凝剂都是增加NSAIDs类药物引起的胃肠道并发症的危险因素，分别使胃肠道并发症的发生率增加4～5倍、5～6倍、10倍、4～5倍和10～15倍，如果同时存在以上两种因素，胃肠道损伤的发生率更进一步增加。

　　阿司匹林导致的胃粘膜损伤包括急性与慢性两种，急性损伤一般为1～2周，慢性损伤则为4～6周，表现为胃窦和胃体部黏膜瘀点、红斑、黏膜下出血、糜烂，阿司匹林服用后15～30分钟内即可出现急性胃黏膜损伤。其溃疡特点包括老年女性多见、胃溃疡多于十二指肠溃疡、多发性、较大、无痛性、易出血或穿孔等[18]。

　　合理选择抗血小板药物有助规避消化道出血风险。对既往无消化性溃疡的患者，阿司匹林通过局部及全身损伤，可促进溃疡的形成，而其他的抗血小板药如氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛对胃肠道无直接损伤作用。对于已经存在消化性溃疡的患者，阿司匹林肯定延缓溃疡的愈合，原因包括直接刺激消化道粘膜；破坏胃黏膜的疏水保护屏障；抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）减少前列腺素的合成，从而减少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜修复。而氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛由于抑制血小板聚集，可能抑制内皮生长因子，而影响溃疡的愈合[19-20]。年ACCF/ACG/AHA减少抗血小板药物和NSAIDs消化道风险专家共识[20]推荐，对于所有存在抗血小板治疗适应证的患者都应该评估消化道出血风险，如果存在非出血性消化性溃疡或溃疡并发症病史、消化道出血、双联抗血小板治疗、联合抗凝治疗情况之一者，应给予质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）治疗；同时应检测Hp，如阳性则给予相应治疗。如果都不存在上述几种情况，含1项以上危险因素（年龄≥60岁、使用类固醇激素、消化不良或胃食管反流病症状）的患者也应该给予PPI治疗。年ACCF/ACG/AHA噻吩吡啶类与PPI应用的专家共识[21]指出，当前，PPIs与氯吡格雷联用可降低氯吡格雷抗血小板作用的支持证据尚不够充分，关于噻吩吡啶类与PPI联用，临床应综合考虑心血管事件与胃肠道并发症，积极权衡获益与风险；对于既往有上消化道出血，及存在多个上消化道出血危险因素者（高龄、同时使用抗凝药／类固醇／NSAIDs或Hp感染等），可给予PPI治疗；不推荐在低上消化道出血风险患者中常规使用PPI，这些患者因PPI预防治疗所得的获益较少。

　　预防是防止出血的关键。我国年发布的抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识[22]推荐，对于使用抗血小板药物的患者，需要进行高危人群的筛查，高危人群包括年龄＞65岁、有消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合抗血小板治疗或抗凝治疗、联合使用糖皮质激素药物、联合使用非甾体类抗炎药物等，对于高危人群，应联用PPI治疗。

　　需行择期胃肠道内镜手术者抗血小板策略的调整需要先行出血风险评估，年ACC/ACG白皮书[23]将胃肠道内镜手术分为高出血风险和低出血风险两类，其中高出血风险的手术包括息肉切除术、胆管括约肌切开术、气囊或探条扩张术、经皮内镜下胃造瘘术造瘘管置入、超声内镜指导下细针抽吸、激光消融和凝结、静脉曲张治疗等，低出血风险的手术包括诊断性食管、胃、十二直肠镜检查（有或无活检）、柔性括约肌切开术（有或无活检）、结肠镜检查（有或无活检）、未行内镜下括约肌切开术的内镜下逆行胰胆管造影术检查、未行括约肌切开术的胆管／胰管支架置入、超声内镜未行细针抽吸、肠镜检查等。再根据出血／缺血风险调整择期胃肠道内镜手术者的抗血小板策略，其中低危者续用所有抗血小板药物；中／高危者评估血栓风险，高血栓风险者如可能延缓内镜手术至血栓风险降低。如不然，术前暂停氯吡格雷5～7天，续用阿司匹林；中／低血栓风险者可行内镜手术，术前暂停氯吡格雷5～7天，应续用阿司匹林；对于中／高危出血风险患者，手术止血后，应尽早恢复氯吡格雷与阿司匹林治疗，若患者为高血栓风险，可给予氯吡格雷负荷剂量[24]。白皮书推荐[23]，对于PCI行支架置入者，避免停用所有抗血小板药物；置入DES或BMS后第1个月，避免停用氯吡格雷（即使在使用阿司匹林的情况下）；尽可能延缓择期内镜手术至DES置入术后12个月。

　　对于行其他非心脏外科手术者，年抗血小板治疗中国专家共识[25]中也将手术出血风险分为很高危、高危、中危、低危、很低危，其中神经外科手术、肝脏外科大手术为很高危，血管外科和大外科、腹部外科大手术、下肢关节外科大手术、口腔外科手术、肺叶切除术、外科肠道吻合手术、肾脏穿刺活检或结肠镜多部位活检为高危，其他腹腔、胸腔及关节外科手术、永久心脏起搏器或除颤仪置入术为中危，腹腔镜胆囊切除、腹股沟疝修复术、皮肤或眼外科手术、胃镜或肠镜检查、骨髓或淋巴结活检、心包腔、胸腔、腹腔、关节腔穿刺为低危，单个拔牙、洗牙、皮肤活检及小肿物切除、白内障手术、冠状动脉造影术为很低危；共识指出，围术期更改抗血小板药物方案时需参考手术风险级别，评估外科手术出血风险，酌情减用或停用抗血小板药物。非心脏手术围手术期的抗血小板治疗策略，应根据手术的紧急情况（急诊、紧急、择期）以及不同的出血、缺血风险（极高风险期、高缺血风险、高出血风险）选择相应的停药、单抗和双抗治疗，其中择期手术应该选择在球囊扩张后14天、BMS置入后1个月及DES置入后1年进行[26]。年ESC/EACTS指南[12]指出，对于术前进行双抗治疗的患者，无论是进行心脏外科还是非心脏外科手术，如果是急诊应立即开始手术，择期应等待双抗治疗时间结束后，紧急手术则应该针对每个个体的血栓和出血风险选择继续使用双抗、停用ADP受体拮抗剂续用阿司匹林及停用双抗三种策略。

四、总结

　　综上所述，抗血小板策略需基于缺血与出血风险的平衡。在缺血方面，对于心脑血管事件高危患者，如ACS、近期行PCI者，建议继续双抗治疗，过早停用抗血小板药物者临床结局更差，出血及出血所致的血流动力学异常也会增加血栓的风险；在出血方面，对于联合使用多种抗栓药物者，如发生严重出血，应考虑减少药物种类和剂量，急性、严重出血威胁生命时，可能需暂时停药；小出血者，可在监测下继续服用抗栓药物[6,20,21]。总之，DAPT策略应权衡缺血与出血风险；积极地探索理想的DAPT时间；对消化道出血高危人群进行筛查，根除HP，联合应用PPI；对非心脏手术DAPT策略应该根据手术的紧急程度及个体的出血、缺血风险进行个体化选择。

参考文献（略）

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本文内容为《门诊》杂志原创内容出自《门诊》杂志年06月刊P转载须经授权并请注明出处。

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