肝愿同行丨TACE免疫靶向治疗成功助

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原发性肝细胞癌是严重危害人民健康的恶性肿瘤。由于起病隐匿、早期症状不明显、病情进展迅速，使得超过60%的初诊患者为中晚期，失去了根治性治疗的机会[1]。近年来，通过多学科协作模式的探索，肝癌的转化降期治疗有望使不可手术切除的中晚期患者获得手术治疗。本期将分享1例合并门静脉癌栓的晚期肝癌病例，患者病情复杂，直接手术难度较大，在替雷利珠单抗联合靶向与局部治疗的助力下，成功缩瘤并顺利进行了根治性手术。

张鸣副教授

医院肝脏外科

肝胆胰外科及肝脏移植学博士、博士后

国家公派美国华盛顿大学高级访问学者

国家卫计委国家医学考试中心命题委员会委员

WHO一级临床试验注册中心试验设计与伦理评审委员会委员

四川省外科专委会青年委员

基本情况

一般资料：患者男性，55岁，于年8月就诊。

主诉：体检发现肝占位。

既往史：慢性乙型病毒性肝炎病史4年，规律服用恩替卡韦0.5mgqd抗病毒治疗。

个人史及家族史：无特殊。

体格检查：未见明显异常。

肿瘤标记物（年8月13日）：甲胎蛋白（AFP）55.90ng/ml(↑)，异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）.00mAU/ml(↑)。

HBV-DNA1.00E+02IU/ml

腹部增强CT（年8月14日）：如图1所示，1.肝右前叶上段及右后叶下段占位，多系恶性肿瘤病变，肝细胞癌可能，门静脉右支癌栓形成；2.肝硬化，脾大；3.慢性胆囊炎，胆囊结石；4.双肾囊肿；5.腹腔及腹膜后淋巴结増多，部分稍增大。

图1：治疗基线腹部CT影像，从左至右分别为左前上、右后下及门静脉右后支癌栓病灶

腹部MRI（年8月18日）：如图2所示，肝脏边缘不光整，肝实质信号不均匀，肝右前叶上段及右后叶下段见肿块，大小约2.5×2.2cm、5.3×4.4cm；门脉右后支可见充盈缺损，不均匀强化。

图2：治疗基线腹部MRI影像，左右分别为右前上病灶及门静脉右后支癌栓

诊断：1.原发性肝细胞肝癌，BCLCC期，CNLCⅢa期，肝功能Child-PughA级，PVTTIb型；2.慢性乙型病毒性肝炎。

治疗经过第一阶段治疗：局部联合系统

治疗方案：患者于年8月20日开始服用索拉非尼标准剂量mgbid治疗，用药一周后（8月27日）安排行肝动脉化疗栓塞术（TACE），手术方式为“超选择肝动脉造影+肝动脉化疗灌注+超选择肿瘤供血动脉栓塞”，术中见肝内巨大、边界不清的造影剂涂染肿块影，相互融合，周围有多发结节，病理血管较丰富。术后患者恢复良好，经患者知情同意，于TACE术后一周（9月5日）开始使用替雷利珠单抗mgq3w治疗，并继续口服索拉非尼mgbid治疗。

影像学及疗效评价：

术后首次复查（年10月15日，TACE治疗后1月余）：AFP5.05ng/ml，PIVKA-Ⅱ52.00mAU/ml(虽仍有轻度升高，但较初诊时已有明显下降)，复查腹部增强CT：如图3所示，肝右前叶上段病灶未见明显强化，肝右后叶下段病灶增强后强化不均匀；门静脉右支癌栓形成；余大致同前。

图3：TACE治疗1月余后复查增强CT

术后第二次复查（年11月16日，TACE治疗后2月余）：AFP2.39ng/ml，PIVKA-Ⅱ50.00mAU/ml。腹部增强CT：与术后1月余CT比较如图4所示，肝右前叶上段稍低密度结节，其内见高密度小结节及小斑片影，大小约1.8×1.3cm，结节实性部分可见轻度强化；肝右后叶下段斑片状稍低密度影，边界不清，内散在结节状、斑片状及点状高密度影，增强后见片状轻度强化影，门脉期持续强化；门静脉右后支分支内充盈缺损；余大致同前。

图4：左右分别为TACE治疗1月及2月余后增强CT癌栓病灶

安全性评价：经过3个月的综合治疗，病情得到有效控制，治疗过程中患者无明显不良反应，顺利进行手术治疗。

第二阶段：根治性手术治疗

治疗方案：患者在介入+靶向+免疫联合治疗3个月后，肝脏病灶显著缩小，医院肝脏外科全科讨论评估，认为可行根治性切除手术，并于年11月27日予患者右半肝切除术+胆囊切除术，术后剖视标本见：门静脉右后支内可见挛缩栓子，于右前叶上段可见一大小约3×3cm肿瘤，形态规则，边界清，切面呈淡黄色，质中，包膜完整。Ⅵ段、Ⅶ段肝脏可见淡黄色质硬结节样改变，边界不清，包膜不完整。术后患者恢复良好。

术后病理：肝脏结节性肝硬化。门静脉右后支栓子：送检组织均为坏死组织伴吞噬细胞反应，癌栓不能除外；右前段病灶：中～高分化肝细胞癌，肝被膜及切缘均未见癌累及；肝Ⅵ段病灶：查见极少量癌细胞团及多处坏死灶，周围肝组织慢性炎症伴小胆管增生，纤维组织增生；肝Ⅶ段未见肿瘤，切缘及肝被膜均未见癌累及。

病例总结

本例患者以“体检发现肝占位”就诊，结合既往病史及辅助检查结果，明确诊断为1.原发性肝细胞肝癌，BCLCC期，CNLCⅢa期，ChildPughA级，PVTTIb型；2.慢性乙型病毒性肝炎。患者经TACE+免疫+靶向的治疗后，病灶明显缩小，AFP及PIVKA-Ⅱ持续下降至正常或接近正常（如图5所示），成功降期转化。综合评估后，患者满足根治性手术切除条件，并施行肝癌根治性手术治疗。

图5：治疗前后AFP及PIVKA-Ⅱ动态变化

专家点评

王文涛教授

医院

肝脏外科、肝移植中心副主任

一级专家医学博士博士研究生导师

四川省有突出贡献专家

四川省学术技术带头人、领军人才

国家科技部科技奖评审专家

四川省肝癌专业委员会主任委员

四川省医学会器官移植专委会副主任委员

中国医师协会结直肠癌分会肝转移癌专委会副主任委员

中华医学会肿瘤分会肝癌专委会委员

中国抗癌协会肝癌专业委员会委员

原发性肝细胞癌是严重危害人民健康的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）年发布的最新全球癌症负担数据，年我国肝癌新发病例（41万）和死亡病例数（39万）分别位居我国恶性肿瘤的第五位和第二位[2]。肝癌起病隐匿，早期诊断困难，病情进展迅速，尽管近年来肝癌的诊断治疗不断取得进展，但进一步提高疗效，特别是改善中晚期肝癌患者的预后仍面临诸多挑战[3-5]。

肝癌的治疗方式包括外科手术、局部消融、TACE、放射治疗和全身系统治疗（化疗、靶向及免疫治疗等），不同分期的肝癌治疗方法和预后具有明显差异[6]，其中肝癌外科治疗是肝癌患者获得根治和长期生存的最重要途径，但我国很多肝癌患者就诊时已为中晚期，难以获得手术根治治疗。通过肝癌降期转化治疗，使不能手术但具有潜在手术性的患者经多种治疗手段，控制肿瘤进展甚至降低临床分期，改善肝功能，从而可行手术[7]，有助于进一步提高疗效，改善患者预后。肝癌降期转化治疗也因此成为当前肝癌临床研究的热点之一。

本例患者在确诊时为晚期肝细胞癌合并门静脉癌栓状态，此类患者通常预后差。根据文献报道[8-9]的晚期肝细胞癌不伴门静脉癌栓患者的治疗总生存期10-24个月，而出现门静脉癌栓的患者仅为2-4个月。若能通过转化治疗使肿瘤降期，为患者争取手术切除机会，则有望改善患者的生存期。在治疗选择上，应尽量选用积极的治疗手段，以增加转化成功的机会。

TACE是肝癌非手术治疗的首选标准治疗，能够有效控制肿瘤进展，为肝切除及肝移植争取更多机会，但对于巨大或合并脉管侵犯的肿瘤，单纯TACE等局部治疗降期后的转化成功率及手术比例仍偏低，肿瘤坏死不完全；且由于中晚期肝癌的全身性疾病特征，局部治疗虽能够使病灶缩小、切除率提高，但单纯提高切除率不一定能够提高患者的生存率。

近年来，免疫治疗的成功突破、靶向治疗经验的广泛积累，为肝癌患者带来了新的治疗希望，也为肝癌降期治疗开创了新的局面。对于晚期肝细胞癌合并门静脉癌栓患者，靶向药物索拉非尼现已成为国际标准一线治疗选择，但其单药治疗在控制肿瘤方面的效果欠佳，其联合局部或免疫治疗研究所取得的突破说明靶向药物治疗需联合局部治疗或其他系统治疗才能更好地提高中晚期肝癌的疗效[10]；此外，靶向药虽起效快、特异性高，但易耐药；而免疫检查点抑制剂虽起效较慢，但不易耐药[11-12]，为了尽快给患者争取手术机会，以绝后患，靶向与免疫治疗的联合方式应运而生，两者协同增效[13]，在部分临床研究报道中显示，该联合方案能为部分晚期肝癌患者带来很好的疗效，并将客观缓解率（ORR）提升至40%以上[14]，是晚期肝癌治疗疗效的重大进展，更为患者带来更佳的疗效，积极地影响了晚期肝癌的治疗格局。在此基础上局部与系统治疗的科学排兵布阵——横向多维度联合、纵向多模式序贯，也显示了较好的持续缩瘤效果，为根治手术创造更多机会。

综合本例患者的整体情况，在规范化、精准化治疗的基础上，并经过充分的知情沟通，予本例患者制定了免疫+靶向+TACE的联合治疗方案，经过为期3个月综合治疗后，患者病灶迅速、持续缩小，AFP等肿瘤标志物降至正常，最终成功实施根治性切除术，再次以临床真实疗效成功证实了TACE+免疫+靶向在肝癌转化降期治疗策略中的有效性。

本例患者应用的免疫治疗药物PD-1单抗——替雷利珠单抗，其单药治疗中国不可手术的晚期肝细胞癌患者ORR达17%，疾病控制率（DCR）为56%[15]；在另一项全国多中心临床研究（RATIONALE研究）中，替雷利珠单抗单药二线治疗晚期肝癌患者ORR达18.8%，缓解持续时间（DOR）达15.7个月[16]。为了进一步探索替雷利珠单抗联合索拉非尼对于不可切除肝细胞癌患者一线治疗的疗效及安全性，一项针对晚期肝癌的国际多中心Ⅲ期临床试验（RATIONALE研究）也在积极开展，结果令人期待。更值得一提的是，替雷利珠单抗的Fc段独特改造避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、Fab段彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合、半衰期长、抗肿瘤活性强等四大主要药学优势共同铸就了其强大的临床疗效和良好的安全性[17-18]。期待未来更多循证医学的积累，能够为更多的晚期不可切除肝细胞癌患者开辟新的治疗途径，攻克中晚期肝癌的治疗瓶颈，为患者的预后带来更好保障！

参考文献

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[5].VILLANUEVAA.Hepatocellularcarcinoma[J].NewEnglJMed,,(15):-.

[6].叶胜龙.重视中晚期肝癌的降期转化治疗.临床肝胆病杂志,,2(36):-.

[7].XUJM,etal.Newprogressionanddirectionoftranslationalmedicineoncolorectalcancer[J].ChinJDigSurg,,17(4):-.

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[11].Tion:Asystematicreviewandmeta-analysis[J].Hepatology,,67(1):-.

[12].BersanelliM,etal.Fromtargetingthetumortotargetingtheimmunesystem:transversalchallengesinoncologywiththeinhibitionofthePD-1/PD-L1axis[J].WorldJClinOncol,

[13].黄斯琪,等.靶向治疗加免疫治疗联合多介入手段治疗晚期肝癌一例.国际肿瘤学杂志,,7(47):-.

[14].胡丙洋,等.巴塞罗那C期肝癌靶向联合免疫降期转化后实施左半肝切除术一例.中华肝胆外科杂志,,1(26),65-67.

[15].RATIONALE.DevaS,etal.PresentedatESMO-IO.

[16].RATIONALE.DevaS,etal.PresentedatESMO-IO.

[17].ZhangT,etal.Thebindingofananti-PD-1antibodytoFcγRΙhasaprofoundimpactonitsbiologicalfunctions.CancerImmunolImmunother.;67（7）:-0.

[18].Abstract#AmericanAssociationforCancerResearchMarch29-April3,,Atlanta，GA.

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