肝病知识肝内胆汁淤积性疾病

胆汁淤积（Cholestasis）是指胆汁合成、分泌异常，以及肝内外胆管中胆汁流动的机械性或功能性障碍，继而使得胆汁成分入血所致的临床症候群。按照发生的部位可分为肝内胆汁淤积（Intrahepaticcholestasis，IHC）和肝外胆汁淤积。

IHC是指肝内胆汁酸代谢和转运障碍，早期往往无不适症状，仅表现为血清碱性磷酸酶（Alkalinephosphatase，ALP）和γ–谷氨酰转肽酶（Gamma–glutamyltransferase,GGT）升高，以后可表现为乏力、瘙痒、尿色加深和黄疸等。IHC常见于胆汁淤积性肝病（Cholestaticliverdiseases，CLD）、妊娠相关肝内胆汁淤积、新生儿肝内胆汁淤积以及遗传代谢相关胆汁淤积等。

IHC发病率目前尚无确切的数据，主要是诊断标准尚未统一，以致结果不一致。在一项纳入例患者的研究中显示，初次诊断的慢性肝病患者中有35%出现IHC，其中原发性硬化性胆管炎（Primarysclerosingcholangitis，PSC）为67%，自身免疫性肝炎为55%，原发性胆汁性肝管炎（Primarybiliarycholangitis，PBC）为54%，药物性肝损害为53%，酒精性肝炎为35%，病毒性肝炎为32%，肝硬化为43%。我国一项关于例慢性病毒性肝炎患者IHC的横断面研究显示，56%慢性病毒性肝炎患者出院时，IHC的主要指标ALP或GGT仍然高于正常值上限（ULN），且这些指标异常的患者中肝纤维化和肝硬化的发生风险和病情严重程度显著增加。曹旬旬等以ALP水平1.5×ULN，且GGT水平3×ULN为胆汁淤积的诊断标准，对上海年至年慢性肝病住院患者的胆汁淤积发生率情况进行研究，结果显示，胆汁淤积的总发生率为10.26%。慢性肝病患者胆汁淤积的发生率随年龄的增加有上升趋势。在慢性肝病中，胆汁淤积的发生率依次为PSC（75.00%）、各种原因肝硬化（47.76%）、PBC（42.86%），其他依次为肝肿瘤（35.97%）、自身免疫性肝炎（30.77%）、药物性肝病（28.31%）、酒精性肝炎（16.46%）和非酒精性脂肪性肝病（2.70%）。这些研究表明，IHC在慢性肝病中普遍存在，在慢性肝病的早期和全程中需要对IHC进行监测和随访。

（一）原发性胆汁性肝硬化（PBC）

目前认为是种自身免疫性疾病。本病主要病变是肝内中、小胆管的非化脓性炎症。其病因不明，可能与感染、自身免疫反应有关。

1、流行病学

90%发生于40-60岁的中年女性，具有家族聚集性特征。国内少见，北欧发病率最高。近年研究表明发病率呈上升趋势。发病率为普通人群每,人中就有5-15人发病。

2、诊断

据美国肝病学会2发表的PBC诊断指南：（1）与胆汁淤积有关的生物化学改变（ALP、γ-GT升高）且无其他解释（B超检查胆道系统正常）者，同时抗线粒体抗体（AMA）≥1:40，则基本可诊断为PBC；（2）对于血清ALP升高无其他解释者，如果血清AMA阴性，则应做抗核抗体、抗平滑肌抗体及免疫球蛋白检查，同时应做肝活检来确诊是否符合PBC病例变化。

3、临床表现

主要为长期梗阻性黄疸、乏力、肝脾肿大和因胆汁刺激引起的皮肤瘙痒，往往会出现特征性的皮肤色素沉着现象。晚期出现肝硬化和肝功能衰竭的各种表现。

4、治疗

包括应用药物治疗（UDCA）和对症治疗、饮食疗法等，上述疗法无效时，考虑肝移植手术治疗。

（二）原发性硬化性胆管炎（PSC）

PSC是一种病因不明的，以肝内和/或肝外胆管的炎症、纤维化为特征的慢性胆汁淤积性肝病，最终发展为肝硬化。目前认为该病可能与免疫和遗传因素有关。它的发病与慢性肠炎如溃疡性结肠炎、克罗恩病等有一定联系。

1、流行病学

男性的发病率是女性的2倍，好发于中年人。普通人群每,人有1-4人发病。

2、诊断

反映胆汁淤积的指标γ-GT，ALP和亮氨酸氨基转肽酶（leucineanimopeptidase,LAP）升高，转氨酶轻微升高，病变后期，患者会出现高胆红素血症。PSC在肝脏结构的特征为局部损伤，串珠样的扩张及胆管狭窄是PSC的典型特征，因反复的炎症改变可导致胆汁淤积及各种伴随症状的产生。确诊最重要的方法是经内窥镜逆行胰胆管造影（ERCP），主要表现为大胆管炎性狭窄。

3、临床表现

病程缓慢，主要临床表现是进行性阻塞性黄疸、瘙痒。晚期有肝硬化、肝功能衰竭、门脉高压等表现。大多数病人伴有炎症性肠病，其中以溃疡性结肠炎为多见。

4、治疗

主要包括药物治疗（UDCA），内窥镜通过气囊导管清除胆石、安置支架及扩张狭窄胆管。但对于严重病例，唯一的治愈希望只有肝移植。

（三）病毒性肝炎

病毒性肝炎（viralheptitis）是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，具有传染性强、传播途径复杂、流行面广泛，发病率较高等特点。

1、流行病学

由乙肝病毒（HBV）引起的乙型肝炎，10-15％会转为慢性。急性和慢性乙型肝炎患者以及病毒携带者均是本病的传染源，据各国人群中乙型肝炎的检测结果，估计全世界约有2.15亿乙型肝炎病毒携带者，构成了重要传染源。乙型肝炎病毒（HBV）可通过血液传播。病程持续6个月以上可被认为是慢性肝炎。

丙型肝炎由丙肝病毒（HCV）引起,丙型肝炎分布世界各地，无明确地理界限，在西欧、美洲人群中HCV的感染率约0.3%-1.5%，中东地区为5%左右，中国某市对献血员中检测抗HCV，阳性率为7.9%（22/）。HCV感染率最高的危险人群以接受输血者为甚。故慢性丙型肝炎和HCV或抗HCV阳性无症状携带者均是本病传染源。

2、诊断

主要根据流行病学资料、临床症状体征、化验及病原学检测综合判断，并排除其他疾患。

3、临床表现

急性甲型、戊型、乙型、丙型肝炎均可有胆汁淤积，表现为深色尿、皮肤瘙痒、黄疸历时数周至数月。巩膜呈金黄色，同时有肝（脾）肿大，乏力与食欲减退。血清ALP、γ-GT升高显著，ALT轻中度升高。肝活检有毛细胆管扩张，微绒毛变钝及一些炎症变化。预后良好，可完全恢复。

慢性病毒性肝炎以乙型肝炎为多见，多见于活动期，病理变化除胆汁淤积外，尚有肝实质改变，病程较长，预后较差，视抗病毒治疗疗效而定。慢性丙型肝炎呈胆汁淤积少见，其病变与慢性乙型肝炎者相似。

4、治疗原则

治疗以适当休息、合理营养为主，辅以药物抑制病毒，改善肝功能，防治肝脏炎症及坏死、肝硬化；避免饮酒、过度劳累和使用对肝脏有损害的药物。

（四）妊娠期肝内胆汁淤积症

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是妊娠特有的并发症。多发于妊娠中晚期。易引起早产、胎儿窘迫及死胎、产后出血等。围生儿发病率和病死率增高。

1、流行病学

发病率1/2-8孕妇。与雌激素升高和遗传有关。另外，可能与免疫、环境等因素有关。

2、诊断

根据妊娠期瘙痒或（和）黄疸症状，加上辅助检查支持：血清胆红素一般不超过正常值5倍，但胆汁酸可超过正常10-倍，ALP、胆固醇、甘油三酯增高。组织学示肝细胞内有胆色素沉积。

3、临床表现

皮肤瘙痒多为首发症状，并出现黄疸。消化道症状不明显。一般食欲尚可，少数可出现乏力、恶心，伴有失眠。肝肿大但脾不肿大，辅助检查。

4、治疗

临床治疗较为困难，目前尚无特异的治疗方法。目前是改善母体症状、生化指标和胎儿预后，主要以利胆、护肝为主。

（五）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）

1、病因和流行病学

早期研究发现，NASH（非酒精性脂肪性肝炎）病人以女性为主，占75%，但近年来报道男性病人占52%-53%。几乎所有病人体重超过标准体重的10%以上，约有1/3病人存在Ⅱ型糖尿病。西方国家脂肪肝的发病率约占平均人口的10%，而在肥胖者中则高达50%，肝活检标本NASH的检出率亦高达7-9%。综合近年来多个独立研究表明，存在有NASH病变的活检标本中，肝纤维化的发生率为21%，肝硬化的发生率为15%，而纤维化倾向者则高达43%。故目前认为NASH不再是良性病变，它可以发展为肝纤维化、肝硬化。

2、诊断

临床诊断标准凡具备下列第1-5项和第6或第7项任一项者即可诊断为非酒精性脂肝。

（1）有易患因素如肥胖、Ⅱ型糖尿病、高脂血症和女性等；（2）无饮酒史或饮酒折合酒精量每周＜40g；

（3）除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等；

（4）除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大；

（5）血清转氨酶可升高，并以ALT为主，可伴有γ-GT、铁蛋白和尿酸等增高；

（6）肝脏组织学有典型表现；

（7）有影像学诊断依据。

3、临床表现

大多数病人无明显症状，有些持续或间歇性感觉到乏力或萎靡不振，少数有右上腹隐痛，这些均为非特异性，对诊断帮助不大，故常通过常规体检时检查肝功能才发现本病的存在。当NASH发展成肝硬化和肝衰竭时，可出现相应的症状和体征，这时与其他原因所致的肝硬化和肝衰竭难以区别。

4、治疗

目前NAFLD及其主要类型NASH的治疗仍以去除病因、控制原发疾病为主。合理使用保肝药物可望提高单纯性脂肪肝耐受“二次打击”的能力，防止快速减肥、降血脂治疗等可能诱发的肝胆系统损伤，并促进脂肪性肝炎的康复。

（六）酒精性肝病（ALD）

酒精是慢性肝脏疾病最常见的病因之一。不同性别之间的酒精最大耐受量也不同，对于女性来说，该数值接近20g/d。而男性的酒精最大耐受量明显高于女性，高达60g/d。长期饮酒过量可使90%左右的饮酒者出现脂肪变，最终会导致并发症如脂肪肝性肝炎、肝硬化等的形成。

1、诊断

酒精诱发的肝脏疾病的诊断通常不仅是根据患者的一过性症状，而且参考患者的病史、实验室检查、超声波检查等一系列临床依据。病理学确诊标准为：1.肝细胞脂肪变和坏死；2.主要由中性粒细胞和单核细胞组成的炎性细胞浸润；3.程度不等的广泛纤维化。

2、治疗

ALD治疗的首要目标是终生戒酒；其次为通过相关药物控制肝炎活动、阻止肝病进展；对于重型肝炎和失代偿期肝硬化则只能致力于防治并发症，旨在为挽救生命的肝移植赢得时间。此外，应将ALD患者的普及教育和对治疗的依从性作为防治疾病的基本目标

（七）药物性肝病

药物性肝病（druginducedliverdisease）简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。目前已有上千种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、肝内胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。

1、诊断

诊断药肝前应了解：①用药史；②原来有无肝病；③原发病是否有可能累及肝脏；④以往有无药物过敏史或过敏性疾病史。

药物过敏反应所致的肝病诊断标准为：①服药开始后1-4周，出现肝功能障碍；②首发症状主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等；③发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达6%以上）或白细胞增加；④药物敏感试验（淋巴细胞培养试验、皮肤试验）为阳性；⑤偶然再次用药时可再引起肝病。具①④或①⑤者可以确诊；具①②或①③者可以拟诊。在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解损害程度。

2、临床表现

与损肝药物种类及引起肝病的机理不同有关。据临床特征可分为急性和慢性两类。以胆汁淤积为主的药肝，其临床与实验室表现与肝内郁胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相似，有发热、黄疸、上腹痛、瘙痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶轻度升高、ALP明显升高，结合胆红素明显升高，胆盐，脂蛋白、γ-GT及胆固醇升高，而抗线粒体抗体阴性。一般于停药后3月-3年恢复，少数出现胆管消失伴慢性进展性过程。偶尔胆管损害为不可逆，进展为肝硬化。

3、治疗

停用致药肝或有可能引起药肝的药物，是最重要的治疗。适当休息，加强营养，支持疗法，药物治疗，重症患者导致肝功能衰竭或重度胆汁淤积，进展到肝硬化时，应考虑作肝移植。

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